儿童血液肿瘤深部真菌病的诊断与治疗

儿童血液肿瘤深部真菌病的诊断与治疗 提高儿童肿瘤治愈率的措施 l优化化疗方案 l支持治疗: 成分输血;G/GM-CSF;TPO/IL- 11;IVIG;全环境保护;营养 l感染的预防和治疗:细菌、病毒、支原体、结 核菌真菌 l并发症的预防和治疗 l护理、康复治疗 l 感染的预防和治疗-真菌 深部真菌病（又称侵袭性真菌感染,IFI） 已成为威胁儿童血液肿瘤生存和影响原 发病治疗的重要并发症 一. 儿童血液肿瘤IFI 的危险因素 l反复化疗 l免疫抑制剂的大量及长期的使用 l深部静脉插管的广泛使用 l广谱抗生素的应用 l多种抗生素的联用 ANC 1x109/L、持续7天以上，IFI的机会比 一般病儿高4倍 二 IFI 的发病率和病原菌流行病学 过去的20年来，IFI的发病率在全球范围内 迅速增长 1979-2000年美国血行感染病原体的变化 Martin G. N Engl J Med 2003 348:1546-1554 l念珠菌属 l曲霉属 70%80% l隐球菌属 l镰孢菌属 l赛多孢菌 l接合菌（毛霉、根霉、根毛霉） 深部真菌感染的病原条件致病真菌 1999199920002000200120012002200220032003 0 0 0,50,5 1 1 1,51,5 2 2 2,52,5 3 3 3,53,5 发生率发生率 (%) (%) 真菌感染类型的变迁 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075 其它霉菌其它霉菌 曲霉菌 念珠菌 其它酵母菌 Incidence of IFI Pre-vs Post-Mortem in Allo HSCT Chamilos, et al. Haematologica. 2006; 91(7):986-9. 30% IFI at autopsy (99/327) 25% (25/99) 75% (74/99) IFI Diagnosed at Autopsy IFI Diagnosed Pre-mortem 75% of IFIs were first identified at autopsy! Incidence of IFI Pre-vs Post-mortem in AML Pre-mortemPre-mortemAt AutopsyAt Autopsy 6.5% 8.0% 7.9% 19.0% 1 2 Need to Better Identify IFI At an Earlier Stage 各种侵袭性真菌感染的破坏性 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068- 1075 病例数伤亡率 病例数 曲霉菌 接合菌 镰刀霉 念珠菌 隐球菌 毛孢子菌 0 100 200 300 400 42% 61% 53% 33% 50%29% 三临床表现： l深部真菌病感染中以呼吸道真菌感染最常见， 其次是中枢神经系统，消化系统，泌尿系统及 真菌血症 l不同部位的真菌IFI各具特点 呼吸系统真菌感染 l念球菌或者曲霉菌感染引起，其临床表现与细 菌，病毒感染引起的普通肺炎基本相似，缺乏 特异性 lCT具有相对特征性影像学表现 四. 病原体检测 -GM 实验 用于曲霉菌抗原的检测。可查血液、 CSF或支气管肺泡灌洗液 GM的敏感度为3080%，特异性为90 缺点是有一定的假阳性，而且不能区别 感染和定植。 目前主张与CT一起联合应用，可提高诊 断率 四. 病原体检测-G实验 检测真菌细胞璧中1，3 D葡聚糖 G实验的敏感率高于GM实验，特异性低， 又有较高的假阳性，所以，其临床诊断意义受限 优点是对卡氏肺囊虫有一定的诊断价值 四. 病原体检测-分子生物学技术 真菌的酶切图谱检测 PCR检测 定量PCR检测 基因芯片 四. 病原体检测-病理 是确诊的依照 不同的病原菌其病理改变特点: l念珠菌病：急性或慢性炎症改变 l曲霉菌病：引起血栓性改变，新月状改变，大量菌丝 形成团块，形成特异性的曲霉球 l毛霉菌病:血栓性改变 l组织胞浆菌和着色真菌病：呈非化脓性肉芽肿改变 l隐球菌病：病理改变甚微 组织、细胞学、血培养阳性 脑脊液隐球菌镜检或抗原阳性 确诊 proven 宿主因素临床特征真菌学拟诊 probable 宿主因素临床特征无疑诊 possible 宿主因素无无不确定 Not classified 2007 EORTC/ MSG IFIIFI 尚未出现尚未出现 IFIIFI 不能排除不能排除 IFIIFI 不能排除不能排除 IFIIFI 明确明确 预防 治疗 确诊 治疗 经验 治疗 抢先 治疗 五.诊断 六.鉴别诊断的重要性 附：我院儿科血液肿瘤病区出现的3个病例 病例1 肺部细菌性感染? l患儿9岁，男性 l确诊“急性淋巴细胞白血病L1,B-ALL,高危” l予“VDLD+CAM”方案化疗，过程顺利，之 后出现骨髓抑制，白细胞下降，并发肺部 真菌感染 l患儿黄XX，男7岁，2007年3月29日入院 l诊断为ALL-L2，B-ALL,IR lVDLDex方案第4周发热，血培养为链球菌，予泰能+ 他格适治疗，热退，第5天再发热，WBC 0.2109 /L l诊断为肺部真菌感染，予科赛斯抗真菌治疗，3天后 热降，但WBC 仍 0.2 0.3109 /L，第5天突然出现 头痛、抽搐、呕吐真菌性脑炎? 病例2 肺炎合并脑炎 l患儿蔡XX，男，5岁，2008年4月2日入院 l诊断为ALL-L2，B细胞伴髓系表达，d15 BM M3定为HR l5月9日VDLDex结束，5月10日患儿开始发热 肺部感染？ 病例3 真菌性肺炎? 六治疗 l根据不同的诊断层面，开展相应的治疗措施 （一）预防治疗 l对IFI高危人群，预先使用抗真菌药物 l药物:氟康唑，伊曲康唑 （二） 拟诊治疗(经验性治疗) l宿主因素 l不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效，或 者起初有效但37天后再出现发热 l经验性治疗一般选用抗菌谱广的抗真菌药物， 如伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净及两性霉素 B （三）抢先治疗 l近年来主要进展之一 l指针对临床诊断IFI的积极治疗措施。其药物 的应用应依据推测的可能的致病菌，综合药物 价值/效能比及病人的具体情况选择 l应足量，足疗程应用抗真菌治疗，以免疾病复 发 l可选择伊曲康唑，两性霉素B,氟康唑，伏立康 唑和卡泊芬净 （四）确诊后治疗 l指针对确诊IFI的患者进行的治疗 l由于确诊后病原菌明确，可根据真菌种类，药 物抗菌谱，价值/效能比及病人的具体情况选 择用药 。 （五）儿童IFI 药物治疗中应注意的问题 l1.各类抗真菌药作用机制、位点及真菌 药物的类型 米卡芬净 卡泊芬净 阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成 两性霉素B 与细胞膜上的麦角醇结合， 破坏细胞膜通透性 伏立康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟康唑 阻断细胞色素P450的催化下生成14-去甲 基羊毛醇 阻断麦角醇的合成 5-FC 阻止DNA和蛋白质的合成 核酸合成 DNA合成 羊毛甾醇 麦角醇 RNA合成 蛋白质合成 细胞壁 细胞膜 各类抗真菌药作用机制及位点 作 用 机 理 分 类 代表性 类别 代表性品种 作用于细胞 膜 麦角固醇结合剂多 烯 类两性霉素B 作用于细胞 壁 -1，3葡聚糖合成酶抑制 剂 棘白菌素 类 卡泊芬净 米卡芬净 作用于细胞 膜 固醇14-去甲基酶抑制剂唑 类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 作用于细胞 核 抑制RNA、DNA合成 氟胞嘧啶 类 5-氟胞嘧啶 （五）儿童IFI 药物治疗中应注意的问题 l2临床疗效与药物选择 不同种属真菌，同一真菌感染部位不同，其选 择的药物种类可能不同。例如：念珠菌常可选 氟康唑，伊曲康唑，两性霉素B，卡泊芬净。 但念珠菌脑炎应首选伊曲康唑，伏立康唑。曲 霉菌可选伊曲康唑，伏立康唑等，也可选卡泊 芬净，两性霉素B 适应症 适应证 两性 霉素B 卡泊 芬净 伊曲康唑氟康唑伏立康唑 念珠菌病 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌 足放线病菌 镰刀菌 3药物副作用和用法特点 -两性霉素B l用法与用量：静脉给药，其起始剂量为0.1 0.3mg/kg.d;治疗量为0.51.0mg/kg.d. l注意事项:(1)严重的肾脏毒性，需对患者进行 严密的肾功能及血钾水平监测，在肾功能显著 下降的情况下应予以减量，并应避免与其他肾 毒性药物合用。(2)输液中的发热反应 3药物副作用和用法特点 -两性霉素B脂质体 l用法与用量：起始剂量0.5mg/kg.d ，治疗剂 量为每天3mg/kg，静脉输注的时间不应少于 1h。 l注意事项：该药肾毒性显著降低，输液反应也 大大减少，但仍需监测肾功能。 3药物副作用和用法特点 -伊曲康唑 l用法与用量：治疗：第1.2天 4-6mg/kg/次， q12h，静脉滴注，第314天，4-6mg/kg/d，Qd ，输液时间不得小于1小时，之后序贯使用口服液 4-6mg/kg/次，Bid，直至具有临床意义的中性粒 细胞减少症消除。预防：每天5mg/kg，疗程为 24周 l注意事项:(1)监测肝功能，(2)不得与其他肝毒性药 物合用，(3)静脉给药不得与其他药物采用同一通 道。(4) 与经肝P450酶系代谢的药物合用时常发生 相互作用。 3药物副作用和用法特点 -卡泊芬净 l用法与用量：第一天70mg/m2。以后每天 50mg/m2,输液时间大于1小时，疗程依患者的 病情而定 l注意事项：对严重肝功能受损的患者应避免用 药，本品副作用较少 3药物副作用和用法特点 -伏立康唑 l用法与用量：负荷剂量：静脉给予6mg/kg，每12h1 次，连用2次。输注速率不得超过每小时3mg/kg，在 12h内输完，输液浓度不得超过5g/L。维持剂量： 静脉给予4mg/kg，每12h1次。 l注意事项(1)中至重度肾功能不全者不用。(2)视觉障碍 的比例可达到30%以上。(3)亦可发生药物间相互作用 。 4联合治疗： 联合治疗的必要性 l单药治疗失败或不能耐受 l多部位，多株耐药真菌感染的增多； l为扩大经验性治疗中抗真菌谱覆盖范围并增强 疗效 4联合治疗： l从药物作用机制考虑，较为可能的方案有两性 霉素B与棘白菌素类的联合，唑类与棘白菌素 类的联合 l由于目前缺乏药代动力学资料和强有力的临床 研究，因此对于联合治疗尚存在许多争议，包 括药物组合的不确定，疗程的不确定以及适应 症的不确定等