补体系统

第五章 补体系统Complement SystemComplement System 免疫学教研室 2009年9月 主主 要要 教教 学学 内内 容容1 概述概述2 2 补体的激活补体的激活3 3 补体系统的调节补体系统的调节4 4 补体的生物学意义补体的生物学意义5 5 补体与疾病的关系补体与疾病的关系掌握：1 补体的概念 2 补体的生物学作用 3 补体三条激活途径的比较熟悉：补体系统的激活过程了解：补体活化的调节 补体与疾病的关系 （不溶血）（不溶血）（不溶血）（不溶血）（不溶血）（不溶血）（溶血）（溶血）比利时比利时.Bordet 1919世纪末，在发现体液免疫后世纪末，在发现体液免疫后不久，不久，BordetBordet即证明，新鲜血清即证明，新鲜血清中存在不耐热的成分，可辅助特中存在不耐热的成分，可辅助特异性抗体介导溶菌作用。异性抗体介导溶菌作用。因其是抗体发挥溶细胞作用的因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故称为补体必要补充条件，故称为补体(complement,Ccomplement,C)。第一节 概 述正常豚鼠血清（溶菌）（溶菌）感染霍乱弧菌的豚鼠的血清霍乱弧菌菌液（溶菌）（溶菌）感染霍乱弧菌的豚鼠的血清5630分钟分钟（凝集）（凝集）（溶菌）（溶菌）（凝集）（凝集）补体的发现补体的发现 概念概念：补体是正常存在于人或脊椎动物补体是正常存在于人或脊椎动物血清、组织液和细胞表面的一组被激活后血清、组织液和细胞表面的一组被激活后具有酶活性的蛋白质，包含具有酶活性的蛋白质，包含30多种成分，多种成分，称为补体系统称为补体系统(complement system)。一、补体系统的命名 1.1.参与经典途径的固有成分参与经典途径的固有成分:C1-C9:C1-C9 2.2.旁路途径的补体成分旁路途径的补体成分:B:B因子因子 、D D因子等因子等 3.3.补体调节蛋白补体调节蛋白:C1:C1抑制蛋白（抑制蛋白（C1INHC1INH）等）等 4.4.补体活化的裂解片段补体活化的裂解片段:如如:C2a:C2a、C2bC2b、C3a C3a、C3bC3b等等5.5.补体受体补体受体:CR1:CR1、CR2CR2等等6.6.具有酶活性的成分或复合物具有酶活性的成分或复合物:C3bBb:C3bBb等等7.7.已失活的补体成分已失活的补体成分:iC3b/C3bi:iC3b/C3bi等等二、补体系统的组成和理化性质 （一）组成（一）组成 1.1.补体系统固有成分补体系统固有成分 C1-9C1-9；MBLMBL，MASPMASP；B B因子、因子、D D因子等因子等 2.2.补体调节蛋白补体调节蛋白 C1INHC1INH；C4bpC4bp；I I因子等因子等 3.3.补体受体分子补体受体分子 CR1-CR5CR1-CR5；C3aRC3aR、C5aRC5aR等等（二）理化性质（二）理化性质 1.1.均为糖蛋白，对温度、酸、碱、紫外线、均为糖蛋白，对温度、酸、碱、紫外线、震荡、蛋白酶、乙醇等敏感。常用震荡、蛋白酶、乙醇等敏感。常用灭活灭活 条件为条件为56 3056 30分钟。分钟。2.2.血清中补体含量相对稳定；各组分含血清中补体含量相对稳定；各组分含 量不一（量不一（C3C3最高，最高，D D因子最低）；分子因子最低）；分子 量大小不一（量大小不一（C1qC1q最大，最大，D D因子最小）。因子最小）。3.3.不同种属动物血清的补体含量及活性不同种属动物血清的补体含量及活性 存在差异。存在差异。4.4.主要由肝细胞、巨噬细胞、脾细胞等主要由肝细胞、巨噬细胞、脾细胞等 合成。合成。第二节 补体系统的激活 补体级联补体级联(complement cascade)反应：反应：在某些激活物质的作用下，各补体成在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式活分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式活化，并表现出各种生物学活性的过程。化，并表现出各种生物学活性的过程。按起始顺序和激活物质不同可分为：按起始顺序和激活物质不同可分为：p经典途径经典途径(classical pathway)免疫复合物结合C1q启动激活的途径pMBL途径途径(MBL pathway)MBL与细菌结合启动激活的途径p旁路途径旁路途径(alternative pathway)病原体提供接触表面，从C3开始激活的途径一、经典激活途径 （一）（一）激活物与激活条件：激活物与激活条件：p主要激活物质：特异性抗体主要激活物质：特异性抗体(IgMIgM或或IgG3IgG3、IgG1IgG1、IgG2)IgG2)与相应抗原结合所形成的免疫复合物与相应抗原结合所形成的免疫复合物(IC)(IC)p激活条件：激活条件：1.C1q1.C1q分子同时与两个或两个以上补体结合位点结合。分子同时与两个或两个以上补体结合位点结合。2.Ca2.Ca2+2+、MgMg2+2+等等（二（二）固有成分与激活顺序固有成分与激活顺序：p主要参与成分主要参与成分：C1-C9、Ca2+、Mg2+等p激活过程激活过程:识别阶段、活化阶段、膜攻击阶段识别阶段 即C1q识别免疫复合物（IC）而活化形成C1酯酶的 阶段。（1）C1结构：（2）C1活化的条件：a、C1q同时与两个或两个以上补体结合位点结合 b、Ca2+存在 c、C1q对Ig的亲和力不同:IgMIgG3IgG1IgG2 IgG分子结合抗原前后构象的变化分子结合抗原前后构象的变化Fc段段结合抗原之后结合抗原之后Fab段段结合抗原之前结合抗原之前 CH1 CH2补体结合补体结合位点位点补体结补体结合位点合位点暴露暴露Ca2+C1rC1sC1q C4C4ab活化阶段活化阶段C4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2C2baClassical Pathway Generation of C3-convertase C2aC4b2aC5Classical Pathway Generation of C5-convertaseC4bMg2+C4aCa2+C1rC1sC1q C2bC2aC3 C3abbC5a C4b2a3bC4b2a3bC4b2aC2bC4b2a3bC4b2aC2bC5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9膜攻击阶段C5bC5a二、补体活化的旁路途径p不经过C1、C4、C2活化，直接激活C3，再顺序完成C5C9激活的过程。p主要参与成分：C3、C5-C9,B、D、P、H、I因子、Mg2+等。p主要激活物质：细菌的细胞壁成分、凝聚的IgA及IgG4、眼镜蛇毒等。C3C3bBC3bC3aB因子因子 D因子因子（B因子转化酶）因子转化酶）P因子因子（备解素）（备解素）C3bBb（C3转化酶）转化酶）Ba C3bnBb（C5转化酶）转化酶）C5C5bC5aC6 C7 C8 C91215MACC3正反馈环正反馈环末端通路末端通路三、补体活化的三、补体活化的 MBLMBL途径p主要激活物：病原体甘露糖残基p主要参与成分:甘露糖结合凝集素(MBL)、丝氨酸蛋白酶(SP)、C2-9、Ca2+、Mg2 等 1、MBL是一种钙依赖结合蛋白，在结构上与C1q相似。2、MBL首先与细菌的甘露糖残基结合，然后与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）。MASP1：可直接裂解C3生成C3bMASP MASP2：具有与活化的C1s相似的生物学活性 Mannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2bC2aC2aMASPMASP2C4b2aC3Lytic pathwayC5-activationC2aC4bC5C3b C3abC5a C4b2a3bC2aC2bC4b2aC4b2a3bC4b2aC4b2a3bMASP2MASP1经典激活途径经典激活途径MBL激活途径激活途径替代激活途径替代激活途径C4,C2 的活化的活化C3的活化的活化C5的活化的活化膜攻击复合物的形成膜攻击复合物的形成溶细胞效应溶细胞效应 活化过程活化过程（级联放大）（级联放大）末端通路末端通路（溶细胞效应）（溶细胞效应）比较项目比较项目 经典途径经典途径 MBL途径途径 旁路途径旁路途径主要激活物主要激活物 IC IC 病原体甘露糖病原体甘露糖 细菌脂多糖等细菌脂多糖等 参与成分参与成分 C1-9 MBLC1-9 MBL、SPSP、C4C4、C3C3、C5-9C5-9、MgMg2+2+Ca Ca2+2+、MgMg2+2+C2-9 Ca C2-9 Ca2+2+、MgMg2+2+B B、D D、P P因子因子 C3C3转化酶转化酶 C4b2a C4b2a/C3bBb C3bBbC4b2a C4b2a/C3bBb C3bBb C5C5转化酶转化酶 C4b2a3b C4b2a3b/C3bnBbC4b2a3b C4b2a3b/C3bnBb C3bnBbC3bnBb 作作 用用 在抗体形成后在抗体形成后 在感染早期即在感染早期即 在感染早期即在感染早期即 发挥作用，参发挥作用，参 发挥作用，参发挥作用，参 发挥作用，参发挥作用，参 与特异性免疫与特异性免疫 与非特异性免与非特异性免 与非特异性免与非特异性免 应答。应答。疫应答。疫应答。疫应答。疫应答。补体三条激活途径的比较补体三条激活途径的比较第三节 补体系统的调节1、C1抑制物(C1 inhibitor,C1INH)一、调控经典途径C3转化酶和C5转化酶2.C4结合蛋白(C4 binding protein,C4bp)3.衰变加速因子(decay accelerating factor,DAF):4.I因子5、膜辅助蛋白（membrane cofactor protein,MCP）：促进I因子裂解C4b、C3b。二、调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶1、I因子2、H因子：可直接作用与C3bnBb；3、p因子（备解素）：与C3bBb结合，可稳定C3bBb。1、C8结合蛋白（C8 binding protein,C8bp)三、针对攻膜复合物的调节作用2、CD59（膜反应性溶解抑制物）：可阻碍C5b6与C7、C8的结合 阻止MAC组装第四节 补体的生物学意义 一、补体的生物功能一、补体的生物功能（一）溶菌、溶解病毒和溶细胞作用（一）溶菌、溶解病毒和溶细胞作用 补体激活 形成MAC 溶解靶细胞 补体参与的溶菌作用（大肠杆菌）（二）调理作用（二）调理作用 （opsonization）补体裂解产物（补体裂解产物（C3bC3b、C4bC4b）与细胞或）与细胞或其他颗粒性物质结合，在靶细胞（或免疫其他颗粒性物质结合，在靶细胞（或免疫复合物）与吞噬细胞间作为桥梁使两者连复合物）与吞噬细胞间作为桥梁使两者连接起来，从而促进吞噬细胞的吞噬作用，接起来，从而促进吞噬细胞的吞噬作用，称为补体的调理作用。称为补体的调理作用。补体的调理作用（三）免疫黏附（三）免疫黏附(immune adherence)(immune adherence)1.1.过敏毒素作用：过敏毒素作用：肥大细胞 （四）炎症介质作用（四）炎症介质作用C3aC3a、C5aC5a和和C5b67C5b672.2.趋化作用：趋化作用：二、补体的病理生理学意义(一)机体抗感染防御的主要机制 通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌发挥抗感染作用。（二）参与适应性免疫应答、补体参与免疫应答的诱导 C3等可通过调理作用使抗原易于被 抗原递呈细胞捕获处理、补体参与免疫细胞的增殖分化 C3b与B细胞表面CR1结合促进B细胞增殖分化为浆细胞、补体参与免疫应答的效应阶段 补体溶菌溶细胞作用、调理作用等、补体参与免疫记忆 介导抗原抗体复合物在生发中心滞 留，持续刺激记忆性B细胞（三）补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与凝血、纤溶、激肽系统等都存在十分密切的联系。第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系（一）遗传性补体缺损相关的疾病遗传性补体缺损患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病 例如：C1酯酶抑制物缺陷遗传性血管神经性水肿C1IHNC1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿（二）补体与感染性疾病微生物结合补体片段后，通过微生物结合补体片段后，通过CR1/CR2CR1/CR2侵入细胞侵入细胞某些微生物以补体受体或调节蛋白作某些微生物以补体受体或调节蛋白作为受体入侵细胞为受体入侵细胞 EBEB病毒病毒CR2CR2 麻疹病毒麻疹病毒MCPMCP 柯萨奇病毒和大肠杆菌柯萨奇病毒和大肠杆菌DAFDAF（三）补体与炎症性疾病、炎症反应中重要的早期事件。、适时恰当地抑制补体功能可能成为疾病治疗的有效途径（四）补体与异种器官移植