肿瘤微环境~

,The tumor microenvironment,Catalogue,Introduction Definition Characteristic,The theory of “soil and seeds”,The interplay between tumor cells and their microenvironment plays a pivotal role in tumor development and progression.,Definition,In addition to tumor cells, an assemblage of distinct cell types, including endothelial cells, fibroblasts, and immune cells, as well as extracellular matrix molecules.,Tumor cellsDistinct cell types:Endothelial cellsFibroblastsImmune cellsExtracellular matrix molecules,Definition,Hypoxia,hypoxia,早在1955年，Thomlinson等就发现许多恶性肿瘤组织中存在低氧状态。,为什么会出现低氧的状态呢？,肿瘤组织增长迅速,肿瘤体积高度膨胀,肿瘤组织对氧气以及其他葡萄糖等能量物质的需求量增加,一部分肿瘤组织逐渐远离具有丰富营养来源的血管,肿瘤组织血供不足,肿瘤组织缺氧,肿瘤组织缺氧区域中的缺氧诱导因子-1 (hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)处于高度表达状态。研究发现HIF-1表达与肿瘤的恶性程度及其相关，已成为重要的抗肿瘤转移的靶标。,此外，HIF-1对血管生成以及肿瘤侵袭、转移都有影响。HIF-1上调会使血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表达升高，Kelly等在心肌缺血研究中发现， HIF-1是调节血管生成的重要因子，控制着多种血管生成生长因子的表达。,肿瘤组织缺氧,肿瘤扩散与转移,周围组织缺氧坏死,Acidic Environment,Acidic environment,肿瘤组织缺氧,细胞进行无氧酵解,造成乳酸堆积,肿瘤组织周围不完备的脉管系统，使分解产物不能及时排除,肿瘤细胞膜上存在多种离子交换体,V-ATPases,将肿瘤细胞中带些产生的H+运输到细胞外，维持细胞质的中性和细胞外的酸性，以避免造成自身的酸中毒,组织酸性环境,肿瘤组织酸性环境,排到肿瘤细胞外的H+随浓度梯度进入正常细胞组织并大量积聚,正常组织激活酶级联反应，导致细胞坏死,更有利于肿瘤的扩散与转移,Hyperbaric Environment,hyperbaric environment,肿瘤组织中缺乏功能性淋巴系统,无法调节组织液动态平衡,间质高压,肿瘤血管内皮细胞不完整、基底膜缺失、血管形成不均匀分布、毛细血管间距增大、动静脉短路、间质内液体增多,肿瘤血管的舒缩性能丧失，管壁脆性增高，血管阻力增大,血液浓缩，间质内液体增多，血细胞外渗粘性阻力增大,肿瘤血管具有高渗的特性,肿瘤组织中缺乏功能性淋巴系统,无法调节组织液动态平衡,间质高压,肿瘤细胞对特殊环境的适应,对于低氧、低pH和高压这些与正常环境不相符的理化特点，肿瘤细胞却能够通过各种生物学调整对之很好地适应，并且肿瘤细胞的这种适应往往导致恶性循环。,从基因的角度上来说，不正常的环境增加了肿瘤细胞基因组的不稳定性何异质性，从而更具抵抗性的肿瘤变异体被选择了。肿瘤细胞通过存活和繁殖，进一步加剧了肿瘤环境中的缺氧状态，这又进一步增加了基因组的不稳定性。,免疫炎性反应参与和调节肿瘤的发展,结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症中均出现慢性炎症,肿瘤的恶变中有许多炎性免疫细胞的参与和调节，其中其主要作用的是机体的固有免疫细胞。,一方面，固有免疫细胞主要来源于骨髓，包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，这些细胞释放化学趋化因子、血管生长因子、基质降解酶等，形成有利于肿瘤生长和侵袭的微环境。,近年的研究表明，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor , GM-CSF）是主要的广泛存在于各种肿瘤中的造血生长因子，它们不但可以在体内募集单核巨噬细胞、中性粒细胞等到达肿瘤邻近的部位促进肿瘤发展进程，还可以诱导肿瘤血管形成。,研究发现炎性细胞中，中性粒细胞对于诱导肿瘤血管生成的作用最强，可以通过分泌基质金属蛋白酶9（MMP9）和基质金属蛋白酶13（MMP13）的方式降解重塑基底膜发挥作用。,另一方面，这些炎性细胞可以通过产生活性氧和氮类，形成一种细胞DNA的损伤剂过氧亚硝酸盐，从而加强肿瘤基因的不稳定性引起基因突变。,肿瘤组织本身：低氧、低pH值、高压的状态,肿瘤组织周围的炎性免疫细胞产生过氧亚硝酸盐,加强肿瘤基因的不稳定性,肿瘤组织本身：低氧、低pH值、高压的状态,固有免疫细胞释放化学趋化因子、血管生长因子、基质降解酶等,肿瘤的侵袭与转移,微环境中多因子影响着肿瘤血管生成,“血管生成之父”Folkman认为，当肿瘤直径长至12mm时，肿瘤组织会诱导血管生成以满足自身无限增殖的营养需求。目前研究表明，不管是肿瘤增殖的营养和代谢条件，还是作用于血管生成的重要因子都存在于肿瘤微环境中。研究较多的因子是HIF-1，它不仅可以作用于VEGF，而且对PDGF、白介素-8等均有作用。,