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2017/11/30,1,非感染肝病诊疗中心主治医师医学博士孙 颖,自身免疫性肝炎诊治,2017/11/30,2,自身免疫性肝病(AutoimmuneLiver Diseases, ALD),2017/11/30,3,组织学上出现界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润,针对肝细胞,1,常同时合并肝外自身免疫性疾病免疫抑制剂治疗有效,高免疫球蛋白血症、自身抗体,自身免疫性肝炎概述(Autoimmune Hepatitis,AIH),多见于女性(4:1),2017/11/30,4,病因及发病机制,2017/11/30,5,AIH,遗传易感性,2017/11/30,6,组织学Histology,2017/11/30,7,肝腺泡,肝静脉终末支(terminal hepatic venule),界板limiting plate,肝小叶示意图,2017/11/30,8,HE染色的正常肝小叶,2017/11/30,9,特征性AIH组织学表现,典型AIH病理表现,2017/11/30,10,界面性肝炎示意图,Plasm cell infiltration,2017/11/30,11,Fig. 1. 界面性肝炎( Interface hepatitis ) HE染色; x 200.,不是AIH的特异性病理表现,2017/11/30,12,Fig. 2. 浆细胞浸润(Plasma cell infiltration), HE染色, x 400,2017/11/30,13,Fig. 3. 玫瑰花结(Hepatocyte Rosettes), HE染色,,2017/11/30,14,临床表现Clinical Manifestations,慢性肝病表现:嗜睡、乏力、全身不适1/3患者诊断时已存在肝硬化女性可在妊娠期或肠首次发病,2017/11/30,15,临床表现Clinical Manifestations,约有13的病例发病后类似急性病毒性肝炎; 近2/3的患者起病缓慢,类似慢性病毒性肝炎表现。 少数患者可发展为肝衰竭部分患者可呈波动性或间歇性发作,自行缓解又再复燃,不处理可进展至肝纤维化,2017/11/30,16,临床表现Clinical Manifestations,肝外表现:持续发热伴急性、复发性、游走性大关节炎;满月面容、痤疮、多体毛、皮肤紫纹;甲状腺炎和肾小球肾炎等表现。合并肝外表现时,多提示疾病处于活动期。,2017/11/30,17,AIH 分型,2017/11/30,18,重叠综合征Overlap Syndromes,Czaja A J Ann Intern Med 1996;125:588-598,2017/11/30,19,自身抗体系列及自身免疫性肝病确认试验(9项),2017/11/30,20,2017/11/30,21,2017/11/30,22,核板核膜核孔复合物组成,核包膜结构,(由80100种不同的蛋白质组成),核孔复合物,2017/11/30,23,抗核抗体,抗核抗体:是指能与细胞核成分或细胞核成分相同的物质发生反应的抗体。细胞核内含有DNA、RNA、碱性组蛋白、非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等复杂的化学物质。细胞核内复杂的抗原成分决定抗核抗体的多样性,构成抗核抗体谱。,2017/11/30,24,提示原发性胆汁性肝硬化抗体,抗线粒体抗体2型抗体(AMA-M2)抗重组M2融合蛋白抗体(3E/BPO)核点型靶抗原蛋白(SP100)(抗核点抗体) 在AMA阳性PBC患者中,阳性率约20%; 在AMA阴性PBC患者中,阳性率约60%。核点型早幼粒细胞白血病蛋白(PML)(抗核点抗体) 90%PBC患者可同时检测到抗PML抗体和抗SP100抗体 核膜型特异性相关的核孔复合体组分(GP210)(核包膜蛋白抗体 ),2017/11/30,25,提示 I 型自身免疫性肝炎抗体,抗核抗体(anti-ANA)抗平滑肌抗体(anti-SMA),2017/11/30,26,提示 型自身免疫性肝炎抗体,抗肝肾微粒体-1型抗体(LKM-1)抗肝细胞溶质抗原-1型抗体(LC-1),2017/11/30,27,提示 型自身免疫性肝炎抗体,抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP),2017/11/30,28,诊断Diagnosis of AIH,排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病;转氨酶显著异常;高球蛋白血症,球蛋白正常上限1.5倍; IgG升高为特征性改变之一,反应肝内炎 症活动程度,检测治疗应答情况,2017/11/30,29,诊断依据Diagnosis of AIH,血清自身抗体阳性,ANA、SMA最常见(80%-90%,高滴度,核均质型,抗SMA1:80治疗失败率高)或LMK-1抗体滴度1:80(儿童1:20);LC-1、LP/SLA;肝组织学见界面性肝炎、汇管区大量浆细胞浸润,而无胆管损害、无肉芽肿等病变;女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮质激素治疗有效。,2017/11/30,30,2017/11/30,31,2008年国际自身免疫性肝炎小组提出的简化的AIH诊断标准,Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos G, Krawitt EL, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48: 169-176,2017/11/30,32,治疗Treatment,2017/11/30,33,2010美国肝脏病研究协会(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略,Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD.et al. American Association for the Study of Liver Diseases.Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010 Jun;51(6):2193-213.,2017/11/30,34,2010美国肝脏病研究协会(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略,绝对适应症:适用于AST10ULN;AST 5倍正常值,且球蛋白 2ULN;组织学上显示桥接坏死或多腺胞坏死;免疫抑制剂治疗可用于无症状成年病人,但应权衡治疗风险;,2017/11/30,35,2010美国肝脏病研究协会(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略,相对适应症:具有乏力、关节痛 、黄疸的患者;血清AST和/或IgG低于绝对适应症标准;组织学显示界面性肝炎的患者;骨质减少、精神异常、高血压、糖尿病、血细胞减少症患者;,2017/11/30,36,2010美国肝脏病研究协会(AASLD)自身免疫性肝炎免疫抑制剂治疗策略,禁忌症:血清AST和IgG正常或接近正常的无症状患者;静止期肝硬化或轻度的门脉区肝炎;硫唑嘌呤不能用于患有严重血细胞减少症的患者(如白细胞低于2.5 x 109/L或PLT低于50 x109/L),或已知硫嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏的患者;有椎体压缩、精神病、脆性糖尿病、未控制的高血压患者已知不能耐受泼尼松或硫唑嘌呤治疗的患者。,2017/11/30,37,2010年AASLD推荐的成人AIH免疫抑制剂单一治疗策略,2017/11/30,38,2010年AASLD推荐的成人AIH免疫抑制剂单一治疗策略,成人AIH泼尼松/等剂量泼尼松龙单一治疗:第1周泼尼松60mgd;第2周40mgd;第3周30mgd;第4周30mgd第5周及以后20mgd 维持治疗,2017/11/30,39,2010年AASLD推荐的成人AIH免疫抑制剂单一治疗策略,优先选用单一泼尼松/或等剂量泼尼松龙治疗的患者包括: 血细胞减少症; 硫嘌呤甲基转移酶缺陷的患者; 孕妇,肿瘤,要求短期治疗的患者。,2017/11/30,40,2010年AASLD推荐的成人AIH免疫抑制剂联合治疗策略,2017/11/30,41,2010年AASLD推荐的成人AIH免疫抑制剂联合治疗策略,联合治疗(为提高疗效及减少不良反应通常应首选二者联用):第1周泼尼松30mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第2周泼尼松20mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第3周泼尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第4周泼尼松15mgd + 硫唑嘌呤50mgd ;第5周及以后泼尼松10mgd + 硫唑嘌呤50mgd 维持治,2017/11/30,42,2010年AASLD推荐的成人AIH免疫抑制剂联合治疗策略,优先选择联合治疗的患者包括: 绝经后妇女,骨质减少,脆性糖尿病; 肥胖症,高血压,痤疮,情绪不稳定患者。,2017/11/30,43,预后(Prognosis),2017/11/30,44,预后(Prognosis),10 year mortality 90%,3 year mortality 50%,6 month mortality 40%,炎症程度G 3-4,82% progress to cirrhosis in 5 years,5 year mortality 58%,2017/11/30,45,预后(Prognosis),
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