2015版ATA甲状腺疾病诊治指南更新

2015版ATA甲状腺疾病诊治指南更新要点解读,中国人民解放军第82医院 普外科2017.02,2015 CTA新版分化型甲状腺癌（DTC）管理指南,Leonard Wartofsky教授（美国华盛顿医学中心）在2015 CTA上介绍了2015年ATA新版分化型甲状腺癌（DTC）管理指南。与2009版ATA指南相比，新版指南详述了甲状腺癌术前、术中、术后的管理和131I清甲治疗的相关内容，提出动态风险评估及其对随访策略的影响。,一、术前管理,1、FNA结果可疑的患者，必须行颈部超声检查，以评估对侧甲状腺、中央区及侧颈区淋巴结的情况；不建议术前常规行CT、MRI、PET检查，也无需检测Tg。2、术前所有患者均应进行声带评估（voice assessment），声带异常、既往有颈部或上胸部手术史、确诊甲癌并向后外侵袭或向中央区淋巴结广泛转移的患者，还需在术前进行喉返神经检查。,二、手术管理,1、手术中必须辨识喉返神经的形态，切除甲状腺上极时要尽量保存喉上神经外侧分支。术中可用神经刺激的方法来帮助寻找神经并判断神经功能。2、细胞学诊断为原发性甲状腺恶性肿瘤的患者，通常建议手术。手术并发症风险高、预期寿命短（如患有严重心肺疾病、恶性肿瘤、高龄）、合并其他需要优先治疗的内外科疾病的患者可暂不行手术，代以严密监测。,二、手术管理,3、极低危肿瘤患者，如无转移和局部侵袭的微小乳头状癌（PTMC），可暂不行手术治疗。突变分析，如BRAF联合其他致癌突变（如PIK3CA、AKT1）以及TERT和P53突变，可作为预测PTMC预后不良的指标，帮助辨别哪些PTMC患者需要进行手术治疗。4、良恶性不明的实性结节、直径1cm的甲状腺癌可行腺叶切除。直径4cm的良恶性不明的结节、直径1cm的甲状腺癌、双侧病变、显著异型增生、有甲癌家族史或放射线暴露史的患者，均应行甲状腺全切。,二、手术管理,5、如果发现中央区淋巴结或对侧淋巴结受累，应进行甲状腺全切+治疗性VI区淋巴结清扫。活检证实侧颈部淋巴结有转移者需进行治疗性侧颈部淋巴结清扫。而T3/T4 PTC（cN0期）、侵犯颈部淋巴结PTC（cN1b期）、或需要为制定进一步治疗方案提供信息的PTC，可进行预防性VI区淋巴结清扫（单侧或双侧）。没有淋巴结转移的T1/T2期PTC及大多数FTC不必进行预防性VI区淋巴结清扫。,二、手术管理,6、除外直径1cm的无淋巴结转移的单病灶低危甲癌，其他甲癌都应行甲状腺全切术。不建议用RAI清甲治疗代替甲状腺全切。7、病理学描述要信息完整，包括分期、血管侵袭情况、淋巴结侵袭情况、结外扩散情况及组织学亚型等。,三、术后管理,1、所有DTC患者均应进行AJCC/UICC分期（TNM）预测死亡风险，并用ATA临床病理3级危险分层体系评估复发风险。（见下页）2、甲状腺癌初始治疗策略,ATA临床病理3级危险分层体系,ATA临床病理3级危险分层体系,ATA临床病理3级危险分层体系,ATA临床病理3级危险分层体系,三、术后管理,3、术后测定基础Tg或TSH刺激后Tg 水平，有助于评估是否有残留肿瘤以及预测复发。如果术后基础Tg1ng/mL，预示着预后良好；如果基础或TSH刺激后Tg10ng/mL，说明肿瘤持续存在、切除不净、有远处转移及死亡风险上升。4、如果术后甲状腺残留程度不能确定，或者碘显像结果可能影响进一步的治疗方案，则可进行术后诊断性RAI全身显像，可用123I（1.5-3mCi）或低活度131I（1-3mCi）。给予131I诊断剂量后72小时之内应进行RAI清甲治疗。,三、术后管理,5、对没有任何高危风险的低危DTC患者、单病灶或多病灶PTMC患者，可不进行RAI清甲治疗。肿瘤直径1-4cm、局限于甲状腺和淋巴结内转移、或者有其他高危因素（如综合考虑年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、预示复发/死亡风险中高危的组织学表现）的中危患者需要进行RAI清甲治疗。6、ATA复发风险分层为中低危的甲癌，建议131I清甲剂量为低剂量30mCi（1.11GBq），不建议用大剂量131I。清甲前需要维持1-2周的低碘饮食。,三、术后管理,7、RAI治疗前，如果由于其他合并症的存在导致甲状腺激素撤药不安全，或者撤药无效，建议使用rhTSH。中低危患者可用rhTSH替代撤药，但高危患者不支持应用rhTSH。,RAI清甲治疗前准备,1、如患者有清甲治疗的适应证，但治疗前评估中发现残留甲状腺组织过多，应再次手术尽量切除残余甲状腺组织；2、清甲治疗虽有可能清除残余甲状腺腺叶，但不推荐以此替代手术；3、如在治疗前评估中发现可采用手术方法切除的DTC转移灶，也应先行再次手术；4、仅在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时，可考虑直接进行清甲治疗；5、一般状态差、伴随有其他严重疾病或其他高危恶性肿瘤者，优先纠正一般状态、治疗伴随疾病，之后再考虑清甲治疗。,RAI清甲治疗前准备,清甲治疗前需要升高血清TSH水平。血清TSH 30mU/L后可显著增加DTC肿瘤组织对131I的摄取；升高TSH水平可通过两种方式实现：升高内源性TSH水平：全/近全甲状腺切除术后4-6周内暂不服用L-T4，或（已开始TSH抑制治疗者）停用L-T4至少2-3周，使血清TSH水平升至30mU/L以上;使用重组人TSH（rhTSH）：在清甲治疗前，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，连续两日，同时无需停用L-T4。（尤其适用于老年DTC患者、不能耐受甲减者和停用L-T4后TSH升高无法达标者。尚未在大陆上市） 。,RAI清甲治疗前准备,清甲治疗前可进行诊断性全身核素显像，需使用低剂量131I（5mCi），且在诊断用药后72小时内实施清甲治疗，或以123I替代131I，不然可能造成“顿抑”现象（指诊断用途的低剂量131I使正常甲状腺组织和摄碘性转移灶减低了对随后用于治疗的高剂量131I的摄取）。清甲治疗前要求患者低碘饮食（50g/d）至少1-2周。治疗等待期内须避免应用含碘造影剂和药物（如胺碘酮等）。有条件可监测尿碘含量。治疗前育龄女性应做妊娠测试。女性治疗后6-12月内避免受孕，男性3个月。,四、动态风险评估,对于复发风险，除在初始时进行评估以外，还应在随访中动态修订。患者对初始治疗的反应或随访中某一时间点的临床状态可分为“反应良好”、“生化反应不完全”、“结构反应不完全”、“反应不确定”四种。,四、动态风险评估,反应良好：是指临床、生化及结构上都没有肿瘤存在。对反应良好的患者可以降低复查频率和强度，放宽TSH抑制目标。生化反应不完全：是指Tg水平升高，但没有定位病灶。如果Tg水平稳定或逐渐降低，应持续TSH抑制治疗，并动态观察；如果Tg水平持续升高，则需要进行影像学检查以及更频繁的监测，考虑加用其他治疗手段。,四、动态风险评估,结构反应不完全：是指持续存在局部肿瘤病灶或远处转移。对这类患者，需要根据病灶大小、部位、生长速度、对RAI及FDG的摄取情况、症状和病理学表现来决定是否进一步治疗或继续观察。反应不确定：是指没有特异性的生化或结果改变，不能区分良恶性。需要采用适宜的影像学检查对非特异性病灶进行动态观察，并监测Tg 水平。,总结,1、甲状腺癌术前应行超声检查及声带评估2、低危DTC患者可行腺叶切除术3、术后可根据Tg水平来决定是否进行RAI清甲治疗4、低危DTC患者、单病灶或多病灶PTMC患者无需清甲治疗5、中高危DTC患者可行清甲治疗6、RAI清甲宜采用低剂量（30mCi）加rhTSH7、治疗过程中应使用ATA复发风险分层系统，根据患者对治疗的反应动态评估复发风险，再相应地调整治疗方案。,2015ATA指南对甲状腺癌TSH抑制目标的更新,分化型甲癌（DTC）患者TSH抑制治疗可使DTC术后复发率显著降低，患者的生存时间显著延长。TSH抑制水平与DTC的复发、转移和相关死亡的关系密切，尤其对高危DTC患者。但长期甲状腺激素抑制治疗会出现心血管疾病(房颤)和骨质疏松，尤其是在老年女性患者中更为明显。,TSH抑制水平更新要点,DTC复发与进展危险度高的患者TSH0.1 mU/L；如果伴有L-T4治疗的不良反应（房颤、骨质疏松等）时，推荐TSH 0.1-0.5mU/L；DTC复发与进展危险度低的患者，均推荐TSH 0.5-2mU/L。,孕妇甲状腺结节的管理,1、对于甲状腺功能正常或减退的孕妇，可以行甲状腺结节FNA检查。（强烈建议，中等质量证据）2、对于血清TSH水平降低且仍已持续16周以上的妊娠女性，FNA可推迟到怀孕和哺乳期结束后。如果血清TSH仍然较低，可应用放射性核素扫描评估结节功能。（强烈建议，中等质量证据）,孕妇甲状腺结节的管理,3、如果在孕早期通过细胞学检查确诊甲状腺乳头状癌（PTC），应进行超声监测。如PTC在妊娠24-26周前显著增长，或通过超声检查发现颈部淋巴结肿大等可疑转移性疾病，应考虑在妊娠后期进行手术；如病变在妊娠中期保持稳定，或者在妊娠后半期才被确诊，手术可推迟到分娩后。（弱推荐，低质量证据）,孕妇甲状腺结节的管理,4、FNA疑似诊断PTC时，应通过甲状腺激素治疗将孕妇血清TSH水平维持在0.1-1.0mU/L之间。（弱推荐，低质量的证据）,2015ATA甲状腺髓样癌指南解读,新指南将遗传性甲状腺髓样癌中不同的RET基因突变定义为A、B、C、D4个等级，从A到D级肿瘤的恶性度增高。,MEN2综合征的分类,MEN2综合征（多发性内分泌腺瘤病2型）分两大类：MEN2A及MEN2B，其中MEN2A约占95%。以往认为仅家族性甲状腺髓样癌(FMTC)为MEN2A的一种特殊类型，而新指南将MEN2A分为4个变种：经典型MEN2A、伴随皮肤苔藓淀粉样变(CLA)的MEN2A、伴随先天性巨结肠(HD)的MEN2A及FMTC。,MEN2A综合征,经典型MEN2A在MEN2A中最为常见，表现为甲状腺髓样癌，及少数患者的肾上腺嗜铬细胞瘤（PHEO）及甲状旁腺亢进(HPTH)。除甲状腺髓样癌外，嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的临床表现外显性因不同基因及不同家系均有差异。FMTC指家族中除MTC外无嗜铬细胞瘤及甲状旁腺亢进的表达。,MEN2B综合征,除MTC及嗜铬细胞瘤外还表现为特征性外貌、眼部异常、骨骼畸形及消化道节细胞神经瘤病，消化道梗阻的临床表现；MEN2B中95%的患者为16号外显子M918T突变，75%的MEN2B为散发病变，即新生突变者，25%患者为家族性发病。因为M918T突变为致死性突变，故MEN2B常常幼年期发病又无法治愈。,遗传性髓样癌的预防性治疗,ATA最高危及ATA高危推荐的预防性切除时间分别是1岁内及5岁内；对于ATA中危更加强调了随访的重要性。患儿满5岁后开始接受体格检查、血清降钙素及颈部超声的筛查，一旦发现降钙素升高，则建议手术治疗。如果难以做到定期随访，建议患儿5岁左右手术；ATA最高危及ATA高危患者于11岁时、ATA中危患者于16岁时开始进行嗜铬细胞瘤筛查，并同时行甲状旁腺亢进筛查。,病理细胞学检查,应对患者的整个甲状腺组织进行检查，以明确患者是否有C细胞增生(CCH)及多灶癌变的可能性。病理学检查，包括免疫组化，标志物有：降钙素、嗜铬粒蛋白(chromogranin)、CEA及甲状腺球蛋白(Tg)。凡是直径超过1cm的甲状腺结节均应行细针穿刺细胞学检查。如检查发现不能排除或可疑甲状腺髓样癌时，对细胞洗脱液行降钙素检查，如为阳性则诊断MTC成立。应对细胞样本同样进行免疫组织化学染色，包括降钙素、CEA、chromogranin及Tg，如前三项阳性、Tg为阴性，亦可明确MTC诊断。,降钙素、CEA对髓样癌的临床应用,MTC细胞几乎均表达降钙素及CEA，尤其对于C细胞增生、微小癌及限于甲状腺内的MTC；与此相对，有的晚期恶性度高的MTC其CEA呈高表达，而降钙素则表达很少。这表明CEA是C细胞早期分化的标志物，而降钙素为终末分化的标志。应同时检测患者的血清降钙素及CEA。如果CEA增高而降钙素不高，或者CEA及降钙素均不高，暗示了该患者甲状腺髓样癌分化较差。,降钙素的临床治疗意义,术前的降钙素基础水平提示了肿瘤的负荷量，预示着淋巴结转移的程度。当血清降钙素小于20pg/ml时，考虑无中央区淋巴结转移风险；当降钙素的基础水平上升至20pg/ml、50pg/ml、200pg/ml、500pg/ml时分别预示着有同侧中央区及同侧侧颈、对侧中央区、对侧侧颈、对侧侧颈及上纵隔淋巴结转移可能；术前同侧cN1b，对侧侧颈N0时，患者血清降钙素水平如高于200pg/ml，可考虑行对侧侧颈清扫术。,预后因素的更新,预后因素包括肿瘤大小、有无包膜外侵犯、有无淋巴结转移、有无远处转移、患者发病年龄、术后血清降钙素水平、淋巴结转移个数及区域等；在术后评价预后时，应考虑TNM分期、淋巴结转移个数及术后血清降钙素水平，以此指导患者的长期随访计划。,晚期MTC患者的靶向治疗,遗传性髓样癌患者具有种系的RET突变，而50%的散发型患者亦有实体瘤RET基因突变。除此外，亦检测到VEGF突变、RAS突变等。基于此，对于晚期MTC患者，酪氨酸激酶抑制剂凡他尼布及卡博替尼为一线全身治疗药物，这些靶向药物应用RET蛋白通路抑制酪氨酸激酶活性，以达到抑制肿瘤生长、维持患者病情长期稳定的作用（我国未上市）。,Thank you!,The end ,