鲍曼不动杆菌流行及治疗ppt课件

鲍曼不动杆菌流行及治疗 1 不动杆菌是不发酵糖的 革兰阴性球杆菌 至少分为 16个基因种： 鲍曼不动杆菌（ A baumanii） 醋酸钙不动杆菌（ A calcoacelicus） 溶血性不动杆菌（ A haemolyticus） 约翰逊不动杆菌（ A johnonii） 洛菲不动杆菌（ A lwoffii） 琼氏不动杆菌（ A junii） 耐放射性不动杆菌（ A radioresistens） 2 鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌 、未命名的基因种 3、 13TU表型十分 接近，所以把它们统称为 鲍曼复合 醋酸钙不动杆菌。 临床标本中分离到的不动杆菌绝 大数为 鲍曼不动杆菌， 其它菌种引 起的感染比较少见。 3 鲍曼不动杆菌占 ICU院内获得性 肺炎病原菌的比 例及对常用抗菌 药物的耐药率 Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854 4 1994-2004年 可分析的 主要 菌株数（ NPRS ） 5 2008年 CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细 菌 株数 细 菌 株数 大 肠 埃希菌 6512 26.58 莫拉菌属 141 0.58 铜绿 假 单 胞菌 4034 16.47 摩根菌属 136 0.56 克雷伯菌属 3717 15.17 志 贺 菌属 130 0.53 不 动 杆菌属 3508 14.32 产 碱杆菌 108 0.44 肠 杆菌属 1416 5.78 沙 门 菌属 99 0.40 嗜麦芽窄食 单 胞菌 1274 5.20 罗 尔 斯 顿 菌属 67 0.27 流感嗜血杆菌 812 3.31 气 单 胞菌属 66 0.27 变 形杆菌属 656 2.68 博特菌属 35 0.14 其他嗜血杆菌 214 0.87 普 罗 威登菌属 29 0.12 其他假 单 胞菌 344 1.40 奈瑟菌属 25 0.10 沙雷菌属 271 1.11 多源菌属 20 0.08 柠 檬酸杆菌属 260 1.06 丛 毛 单 胞菌 14 0.06 伯克霍 尔 德菌属 236 0.96 黄杆菌属 11 0.04 金杆菌属 166 0.68 其他 199 0.81 合 计 24500 100.0 6 Multidrug-resistant A. baumannii (MDRAB) Resistance to 3 or more than 3 kinds of antibiotics p antipseudomonal cephalosporins p antipseudomonal carbapenems p -lactamase inhibitor combinations p antipseudomonal fluoroquinolones p aminoglycosides Pandrug-resistant A. baumannii, PDRAB l resistance to all antibiotics but polymycin and tigecycline Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82 N Engl J Med 2008; 358: 1271-81 7 “XDR”： extreme drug resistance 对抗绿脓的头孢菌素 抗绿脓的碳青霉烯类 -内酰胺抗生素复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 替加环素 多粘菌素 8 MDR-AB全球流行 从西班牙到挪威，出现了令 人担忧的多重耐药鲍曼不动 杆菌 “入侵 ”现象 在驻阿富汗和伊拉克美军和 英军的外伤士兵中流行，造 成严重的公共卫生问题 http:/www.acinetobacter.org/ 9 伊拉克美军鲍曼不动杆菌肺炎沿 幼发拉底河、底格里斯河分布 10 伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行 h 11 3个克隆在英国全国广泛流行 12 6个主要克隆在 6省市 19家医院播散 (342株 ） 13 3 major pulse-clone spread in China Mainland 18 of 19 hospitals 254 of 342 isolates(74.3%) 14 我国不同城市间出现相同克隆 15 国内部分流行克隆株的 ST分型及发现的新等位基因型 Strain No. PFGE type ST Allele No. gltA gyrB gdhB recA cpn60 gpi rpoD B53 A 22 1 3 3 2 2 7 3 N212 A 22 1 3 3 2 2 7 3 ZF15 B 33(新型 ) 1 3 3 2 2 11 3 SH80 B 33(新型 ) 1 3 3 2 2 11 3 ZF12 C 22 1 3 3 2 2 7 3 ZP13 C 34(新型 ) 1 3 3 2 2 26(新型 ) 3 ZY112 D 35(新型 ) 15(新型 ) 15 13 12 4 26(新型 ) 2 F20 D 35(新型 ) 15(新型 ) 15 13 12 4 26(新型 ) 2gltA：共 30种，其中 新型 26种 gyrB：共 39种，其中 新型 28种 gdhB：共 43种，其中 新型 33种 recA：共 25种，其中 新型 17种 cpn60：共 39种，其中 新型 31种 gpi：共 44种，其中 新型 32种 rpoD：共 17种，其中 新型 9种 16 22A (1-3-3-2-2-28- 3) 22B (1-3-3-2-2-11-3) (1-3-3-2-2-7-3) (1-4-3-2-2-3- 3) (1-3-3-2-2-3-3) (1-12-3-2-2-3-3) (1-3-3-2-2-3-1)(1-4-3-2-2-7- 3) (1-3-15-2-2-7-3) (1-12-3-2-2-7- 3) Diagram of clone complex 22 defined by eBURST ST6： 欧洲克隆 ，多重耐药株，在比利时、法国、德国、希腊、 波兰、 葡萄牙、西班牙、捷克及土耳其流行。 ST4、 ST53： 意大利，多重耐药株 ST33： 葡萄牙，产 OXA-40菌株 ST22： 截至 2009年，已有中国、中国香港、韩国、意大利报道 ST22型 鲍曼不动杆菌 http:/pubmlst.org/abaumannii/ 17 为什么鲍曼不动杆菌会全球流行？ 广泛分布 水、土壤、医院环境和人体皮肤表 面 强大的环境生存能力和广泛的耐药性 使其成 为越来越重要的院感病原菌 近年，多重耐药鲍曼不动杆菌（ MDR-AB） 已 经在全球各地出现甚至造成了爆发性流行， 并且伴随着 耐药性的不断增强 18 强大的环境生存能力 不动杆菌为不发酵糖的 革兰阴性 球杆菌、 广泛分布于水、土壤、 医院环境和人体皮肤表面 20-30 环境下生长良好， 抵抗力强， 在干燥的物体表面 鲍曼不动杆菌可存活 25天 ， 远远超过其他革兰阴性杆菌 19 Jawad et al. JCM 1996;34:2881-87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41 20 强大的耐药基因获得能力 Acinetobacter baylyi ADP1拥有比大肠 杆菌感受态细胞强大 100倍的捕获外源 DNA能力 错配修复系统 mutS 的缺失增加了部分 不动杆菌的突变频率 21 OXA carbapenemases in A. baumannii 获 得性 天然 染色体介 导 OXA-51/69-like OXA-23 OXA-64 OXA-24 OXA-65 OXA-25 OXA-66 OXA-26 OXA-68 OXA-40 OXA-70 OXA-58 OXA-71 OXA-78 质 粒介 导 OXA-79 OXA-23 OXA-80 OXA-58 OXA-82 Perez F, et al. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3471-84. 22 A. Baumannii ATCC17978 3,976,747bp， 3,830 ORFs； GC: 38%， 71 is coding region； 17.2 ORFs located in 28 foreign islands, suggested many acquired genes GenBank: CP00521 23 Europe clone II ACICU:AbaR2 Michele I, et al. AAC. 2008, 52:2616-25 24 5 3 P1 P2 attI attC (59bp) qacE1 sul1 P orf intl1 Pint 基因盒 P I类整合子结构示意图 I类整合子在鲍曼不动杆菌中分布较广，常同时携带多种抗菌药物耐药基因 和消毒剂抗性基因，临床工作应引起重视， 减少对抗菌药物、消毒剂双重 耐药菌的筛选。 25 qacE 1 -sul1 qac家族有 10 种亚型，表达多种化合物 外排泵 ； qacE 1 由 整合子 介导，与 sul1藕联； qacE 1 -sul1可介导季铵类化合物 (如苯扎溴铵 、苯扎氯铵、度米芬 ) 、双胍类化合物 (氯己定 ) 、腙类化合物、碱性染料、磺胺类抗生素耐药 ; 鲍曼不动杆菌 (A. baumannii) qacE 1 -sul1基 因的携带率达到 80-90. 0% 26 消毒剂分类 季铵盐类：低效，抗性多； 双胍类：主要是醋酸氯己定，抗性普遍； 酚类：酚可能造成环境污染，适用受限； 醛类：主要在假单胞菌和肠杆菌科细菌有 抗性报道 27 消毒剂分类 卤素类：包括含氯消毒剂、含碘消毒剂和含 溴消毒剂，对含碘消毒剂的抗性尚待确认； 醇类：常用消毒剂，抗性也有报道； 氧化剂类：过氧乙酸、高锰酸钾，是高效消 毒剂； 其他：如金属离子消毒剂，已较少使用 28 Year Strains Disinfectants Country Journal 2003 9 antiseptics disinfectants Spain J hosp Infection 2007 20 1-propanol； Idophor； Triclosan ； CHX Germany J hosp Infection 2008 14/283 CHX； BZK； BZT ； ADH Japan JAC Acinetobacter baumannii 29 未发现对消毒剂的抗性，也未发现抗生素耐 药与消毒剂抗性之间的联系 30 对目前使用消毒剂耐药可能并不是目前鲍曼不动 感觉流行播散的最重要原因 消毒措施偏差所导致的浓度和暴露时间减少可能 导致院内交叉感染的发生 31 4种主要消毒剂在有机干扰物存在的 情况下杀菌活力显著下降 32 Triclosan resistance in clinical AB from China mainland MICs ranged between 0.015 and 16 mg/L and MIC90 was 0.5 mg/L, extremely lower than the actual in-use concentration of triclosan (2000- 20000 mg/L). Triclosan MICs of 732 clinical AB Clinic used concentration 2000 33 Factors leading to the emergence and transmission of MDRAB Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263. 34 Contaminated surfaces increase cross-transmission X represents multi-drugs resistant pathogens culture positive sites无处不在！ 35 Highly refractory to both vigorous cleaning and to disinfectants! alcohol-based hand rubs may make matters worse rather than better! Bernard Dixon. The Lancet Infectious Disease. 2008,8 alcohol or an alcohol- based hand rub provided the organism with an additional source of carbon 36 鲍曼不动杆菌为什么多重耐药？ 4 cluster of CHDLs in A. baumannii Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582. 37 Carbapenemases in Ab of China mainland Zhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-4057 38 MBLs in AB is less than CHDLs IMP-like: IMP-1、 2、 4、 5、 6、 11 VIM-like: VIM-2 SIM-1 Usually class I integron encode, reported in Japan, Korea, Spain, England, Hongkong, et al. The quiet before a storm? 39 ESBLs in AB PER-1: Turkey, Korea, France, Belgium, Bolivia, United States, China Mainland, et al. VEB-1: French、 Belgian SHV-12、 SHV-2: China Mainland CTX-M-3: China Mainland CTX-M-2: Japan, Bolivia 40 Located in a 55kb conjugative plasmid Easy to conjugate and transform to E. coli CTX-M-3 in A. baumannii Accquired from Enterobacteriaceae ? conjugator 41 AmpC in A. baumannii Chromosomally encoded class C beta- lactamase: Acinetobacter-derived cephalosporinases (ADCs) 30 blaADC genes have been found We identified 60 ADCs-haboring isolates for 61 Acinetobacter spp. Including: A. baumannii, Acinetobacter 13TU, Acinetobacter genus 3, A. calcoaceticus, A. haemolyticus 42 8 A. baumannii isolated from Wenzhou, producing ESBLs+AmpC 酶粗提液 酶粗提液 +克 拉维酸 酶粗提液 +氯唑 西林 酶粗提液 +氯 唑西林 +拉维 酸 43 16S rRNA methylase in A. baumannii armA gene widely occurred in CRAB of China mainland Strongly suggested to be located in chromosome Also in Korea、 Japan、 USA 44 armA so widely in China 17 of 19 hospitals 45 Multidrug efflux system play important role in MDRAB 101 isolates of MDRAB MIC50 MIC90 IMP 32 128 IMP+PAN 8 32 MEM 16 64 MEM+PAN 4 32 Our unpublished data 46 OMPs(22、 22.5、 29、 33、 35、 36、 37、 43 、 44、 47KD） 29-kD, also named carO was associated with carbapenems resistant www.bio.davidson.edu Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582. 47 Susceptiblity of A. baumannii: 1994-2004 (1874 isolates) Susceptibiligy (%) Year 48 2008年 12家医院 3508株不 动 杆菌属 (鲍 曼不 动 86.2%) 细 菌的耐 药 率（ %） 对头孢哌酮 /舒巴坦耐 药 率 较 低。 对 其他 药 耐 药 率均 较 高。 两种碳青霉 烯类 耐 药 率均 48%，高于 2007年。 49 R No SHow to treat infections caused by MDR A. baumannii Sulbactam combinations Colistin tigecycline 50 2007年浙医一院呼吸道标本主要分离菌 51 鲍曼不动杆菌菌在体液标本中的分离率 52 53 54 55 % of inhibited isolates concentration of sulbactamg/ml FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259. Activity of sulbactam to A. baumannii 56 鲍曼不动杆菌体外药敏 57 58 ampicillin/sulbactam to treat MDRAB infections bactere mia （ 13 ） pneumoni a （ 12） Urinary infection （ 6） peritonit is （ 3） Wound infection （ 3） meningiti s （ 2） sinus infection （ 1） Effective % 46 75 100 100 67 0 100 Levin et al. Int J Antimicrob Agents 2003;21:58-62 59 A case: burn patient cefuroxime admit excision of eschar、 mechanical ventilation 3d Sulperazon, amikacin 6d 8d Blood： AB(IMP:S,CPS:S) sputum： AB(IMP:S,CPS:I) Imipenem 0.5q6h T: 39 40 60 Admit 18d cefuroxime 3d sulperazon, amikacin 6d 8d IMP:S, CPS:S/I T: 39 40 11d skin grafting 18d9d IMP:S 14d PDRAB PDR AB & Xanthomonas maltophilia imipenem SORRY， no drug remain? excision of eschar、 mechanical ventilation 61 3d 6d 8d AB T: 39 40 11d 18d14d PDRAB PDRAB X. maltophilia imipenem sulperazone 2g q6h 21d 38.5 excision of eschar、 mechanical ventilation skin grafting cefuroxime sulperazone, amikacin 62 CRAB治疗 -含舒巴坦制剂 对不动杆菌具有固有的抗菌活性 . 根据体外药敏实验结果选择用药 . 降低感染死亡率 . 国外报道对于严重感染者 ,舒巴坦的推 荐剂量为 6g/d,甚至在 12g/d时仍有较好 的安全性 ,但在治疗效果上与 9g/d组并 无统计学差异 . Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762. Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43. 63 High-dose ampicillin-sulbactam for MDRAB VAP Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43. 0.785 0.303 0.580 0.568 0.936 p value 64 CRAB的治疗 -多黏菌素 静脉应用多黏菌素治疗总有效率为 57%80%. 肾功能损害的发生率约为 037%. 雾化吸入有助于减少全身用药的副作用 ,并在 局部组织达到较高的药物浓度 . 仍需进一步临床对照研究证实 . Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582. 65 A case: PDRAB meningitis cefoperazone/ sulbactam 35d Polymyxin E 66 Jian Li, et al. AAC, 2006, 50:29462950 Passage of ATCC 19606 in CAMHB with or without colistin Hetero resistant to colistin 67 passages clinic AB in broth containing colistin increased the proportion of the resistant subpopulations from 10E-8 to 10E-4isolates MIC Before induction After induction* 6mg/L 8mg/L 10mg/L 6mg/L 8mg/L 10mg/L 16301 1.5mg/L 10E-6 10E-6 10E-6 10E-5 10E-5 10E-5 16302 1.5mg/L 10E-8 10E-8 10E-8 10E-4 10E-4 10E-4 10305 1.5mg/L 10E-7 10E-8 10E-8 10E-5 10E-5 10E-5 *8mg/L * 48小时， 64mg/L * 48小时 68 High resistance to colistin of MDRAB from Korea Considering the increasing use of colistin, independent but frequent emergence of colistin resistance in MDRAB is of great concern. Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7 Young Kyoung Parka, DMID 2009, 64:43-51 BIG BUG! 69 Colistin Good outcome to MDR AB infection， including: bacteremia、 pneumonia、 urinary tract infection、 wound infection、 meningitis Only 10.8 CRAB were resistant to colistin in China Mainland 70 Tigecycline: the saviour? 22 microbiological studies reporting data for 2384 Acinetobacter spp, 90% isolates (including MDR and CRAB) were susceptible 42 severely ill patients, tigecycline therapy (combination with other antibiotics in 28 patients) was effective in 32 cases In 3 cases, resistance to tigecycline developed during treatment Drosos EK, et al. JAC, 2008, 62:44-45 71 Tetracycline Susceptibility Testing in Isolates of Acinetobacte from a U.S. Military Hospital Kevin S. Akers, AAC, 2009, accepted 72 Susceptibility of 73 IPM-I or R A. baumannii isolates to tigecycline S:6 isolates（ 8.2）， I: 6 isolates（ 8.2）， R:61 isolates（ 83.6） Susceptibility of 43 IPM-S A. baumannii isolates to tigecycline S:19 isolates（ 44.2）， I:6 isolates（ 14.0）， R:18 isolates（ 41.9） 替加环素对中国部分地区亚胺培南耐药鲍曼不动 杆菌体外抗菌活性差 73 In vitro studies Animal models Clinical experience MP+SAM MP+SAM RIF+CO IP+SAM IP+SAM CO+* RIF+SAM IP+TOB RIF+PO IP+RIF RIF+CO RIF+TOB/CO IP+RIF+PO RIF+SAM IP+PO FEP+SAM Combinations of antibiotics demonstrating enhanced activity against CRAB *: IP, MP, SAM, TZP, FEP, quinolones, aminoglycosides Federico P, et al. Antimicrob Agents Chemother. Accepted 74 Hand Hygine Isolation of patients (infected or colonized) environment sterilization Decrease clonal spread 75 Thank you for your attention! 76