药物制剂处方设计

1,第二章 药物制剂的设计与研究,中国药科大学药剂学教研室,2,本章要求,掌握药物制剂处方设计前工作的内容 了解药物理化性质及各参数对处方设计的意义 了解处方优化的方法 了解新药制剂的研究与申报的基本内容,3,本章内容,4,一、药物制剂研究的基本过程和内容,第一节 概 述,5,二、制剂设计的基本原则,此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺,安全性（safety） 有效性（ effectiveness ） 可控性（ controllability ） 稳定性（ stability ） 顺应性（ compliance ）,6,处方前工作主要内容,第二节 药物制剂处方前工作,7,一、文献检索,是处方前工作首先面临的一个非常重要的内容。 检索工具：是指用于报道、存贮和查找文献线索的工具。,8,药学网络检索工具 （一）光盘检索 1. IPA光盘检索 IPA(International Pharmaceutical Abstracts)是由ASHP(美国医院药剂师学会)1970年创建, 750多种杂志, 在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。,9,2. Drugs & Pharmacology光盘数据库 是荷兰爱尔塞维尔（Elsevier）科学出版社建立的EMBASE系统中药物和药理学数据库, 共录有关药物和药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。 内容：涉及药物及潜在的药物作用和用途，以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。,10,3. Medline光盘数据库 美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库存，1966年，70个国家和地区，约 4000 种生物医学及相关学科期刊。 4. 中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc） 中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库, 1983年, 900多种中国期刊，内容涉及基础医学、临床医学、预防医学、药学、中医学及中药学等生物医学的各个领域。,11,5. 中国科技期刊光盘数据库 1989年中国科学情报所重庆分所建立，收录期刊5000多种，其中医药期刊800多种，1994年对核心期刊做了文摘题录。,12,13,14,（二）网络检索,通用搜索引擎 通过数据库检索 网上专利检索 网上医药相关论坛,15,1. 通用搜索引擎,Google Baidu yahoo,16,2. 通过数据库检索,清华同方学术期刊网 维谱全文数据库 万方数据库 ,中文数据库：,17,ScienceDirect Medline http:/www.ncbi.nlm.nih.gov Springer http:/link.springer.de Wiley InterScience： ,外文数据库：,18,3. 网上专利检索（免费全文）,中华人民共和国国家 知识产权局专利检索系统 美国专利与商标局 专利数据库（USPTO） http:/www.uspto.gov/ 欧洲网上专利数据库 ,19,4. 网上医药相关论坛,丁香园 清风小木虫 药联盟 ,20,二、药物理化性质的测定,溶解度（Solubility）和pKa 分配系数（Partition Coefficient） 多晶型（polymorphism ） 吸湿性（hygroscopicity） 粉体学性质 稳定性研究 药物的配伍研究 药物的生物药剂学特征,21,（一）溶解度（Solubility）和pKa 1. 测定溶解度和pKa的意义 1）溶解度：在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度。,在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂 的研究成功与否。 固体制剂药物只有处在溶解状态才能被吸收,22,Kaplan于1972年提出，在pH17范围内（37），药物在水中的溶解度：,当10 mg/ml时，吸收不会受限 在110 mg/ml时，可能出现吸收问题 当1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式,23,2）pKa值：解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要,大多数药物是有机的弱酸和弱碱： pH不同溶解度及存在的形式不同；,24,Handerson-Hasselbach公式,弱酸性药物： 弱碱性药物：,上述两式可用来解决如下问题： 根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。 如果已知HA或B和pKa，则可预测任何pH条件的药 物的溶解度 有助于选择药物的合适盐。 预测盐的溶解度和pH值的关系。,25,2. 溶解度和pKa的测定 1）溶解度的测定 特性溶解度（intrinsic solubility） 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。 平衡溶解度（equilibrium solubility） 一般情况下（H2O, 0.9%NaCl, pH7.4PBS）测定的溶解度，亦称为表观溶解度（apparent solubility）。,方法：一定温度下，过量药物 置于欲测定的溶剂内测定， 一般需平衡6072h,26,2） pKa的测定 Handerson-Hasselbach公式,弱酸性药物： 弱碱性药物：,上述两式可用来解决如下问题： 根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。 如果已知HA或B和pKa，则可预测任何pH条件的药 物的溶解度 有助于选择药物的合适盐。 预测盐的溶解度和pH值的关系。,27,2） pKa的测定滴定法,pKa即为50%的酸被中和时的pH值,比如：测定某弱酸性药物的pKa,28,（二）分配系数（Partition Coefficient, P） 1. 定义 P代表药物分配在油相与水相（如辛醇/水，氯仿/水）中的比例，是分子亲脂性的量度。 2. 测定意义,预测同系列药物的体内吸收 有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。 有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。,29,3. 分配系数测定,查阅P值时，应注意测定数据的来源， 因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。,30,（三）多晶型（polymorphism） 1. 多晶型研究的重要意义,药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。,31,2. 晶型的基本分类,稳定型：低能态，熔点高，溶解度小，溶出速度亦小 亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度亦大 假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比 结合在化合物的晶格中 无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零,32,3. 多晶型转化的影响因素,湿度 水、溶剂 温度 附加剂 机械力,无味氯霉素多晶型转换示意图,33,4. 在制剂过程中的多晶型现象,溶剂的应用 研磨和粉碎 制粒 干燥、喷雾干燥和冷冻干燥 固态分散技术 球形结聚,34,5. 研究多晶型的方法,溶出速度法 X射线衍射法 红外分析法 热台显微镜 差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）,35,（四）吸湿性（hygroscopicity） 1. 定义 药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。,RH吸湿,临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）,水溶性药物在RH较低的环境下，几乎不吸湿， 而当RH增大到一定值时，吸湿量急剧增加， 一般把这个吸湿量开始急剧增加的RH称为CRH,36,2. 应用,绝大多数吸湿性药物，在RH30%45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以下条件。 泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。 胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。,37,3. 吸湿性测定 将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中），一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。,饱和溶液的相对湿度,38,（五）粉体学性质 1. 定义 药物的粉体学性质包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。,流动性散剂的分剂量、片剂的压片 药物的孔隙率、孔隙径及孔隙的形状崩解、溶出乃至吸收有影响。,2. 影响,选择粉体学性质优良的辅料改善主药的粉体性质,39,（六）药物稳定性研究 药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需） 影响因素：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。 考察方法：影响因素、加速试验（中国药典规定） 措施：处方： 工艺（固体制剂稳定性液体制剂，干法制粒 湿法制粒工艺，包衣制剂未包衣制剂） 包装：改善环境因素的影响（双铝铝塑包装）,40,（七）药物和辅料的配伍稳定性研究 1. 目的 有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物的稳定性。 2. 研究方法 1）影响因素法、热分析法 2）文献调研,41,（八）药物的生物药剂学特征 药物的吸收、分布、代谢与排泄及其影响因素设计合适的给药途径和剂型,42,三、给药途径和剂型的选择,药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要 临床用药的顺应性,43,第三节 处方研究,处方研究包括：,处方组成考察（原料药、辅料） 处方设计 处方筛选和优化,44,一、处方组成考察 （一）原料药 （二）辅料,1. 理化性质 2. 生物学特征 3. 相容性研究：药物-辅料、药物-药物,1. 辅料选择的一般原则 2. 相容性研究：辅料-辅料，辅料-药物 3. 理化性质研究 4. 合理用量范围,满足制剂成型、有效、稳定、 方便要求的最低用量 无不良影响,45,二、处方设计 列出几个基本合理处方（预实验）初步确定 三、处方筛选和优化 1.筛选优化的指标,制剂的基本性能（不同制剂考察项目不同） 制剂的稳定性 临床药动学、药效学研究,46,2. 优化的方法,优化参数（限制和非限制性） 正交设计（多因素、多水平） 均匀设计（次数少、数据少） 单纯形优化法（多因素优化法） ,47,四、处方的确定 五、质量研究和稳定性研究,48,一、药品注册 依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。,第四节 药品注册,49,二、药品注册申请,新药申请 已有国家标准药品的申请 进口药品申请 补充申请,50,三、新药分类 化学药品注册分类：,未在国内外上市销售的药品一类 改变给药途径但尚未在国内外销售的制剂二类 已在国外上市销售但尚未在国内销售的药品三类 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱根，但不改变其药理作 用的原料药及其制剂四类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制 剂五类 已有国家药品标准的原料药或制剂六类,化学药品 中药、天然药物,51,四、申报资料项目 化学药品的申报项目：,综述资料 16 药学研究资料 715 药理毒理研究资料 1627 临床试验资料 2832,52,END,