头痛宁循证结果汇报

头痛宁胶囊治疗偏头痛随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验项目总负责人于生元 教授申办方 陕西步长制药有限公司合同研究组织北京国信泽鼎国际医药科技有限公司数据管理单位北京思瑞森国际医药科技有限公司 统计分析单位北京大学临床研究所 目录方案介绍项目里程碑项目完成情况项目质量管理方案介绍试验目的试验设计样本大小方法疗程评价头痛宁胶囊治疗偏头痛的有效性和安全性随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验400例，试验组200例，对照组200例试验组服用头痛宁胶囊对照组服用头痛宁胶囊模拟剂。导入期4周，疗程为4周，随访4周头痛宁胶囊临床试验项目里程碑2013.10.12 召开研究者会2014.01.142014.052014.092014.06.062014.11.30 获得组长单位伦理批件 院内启动时间 首例入组成功 入组200例，为总样本量的50%项目里程碑2015.05.15 完成入组100%2015.01.30 出组50%2015.08.152015.122016.3 完成全部出组 数据统计项目里程碑2014年1月14日获得中国人民解放军总医院临床试验批件项目完成情况l 第一例病例导入时间：2014年06月10日；入组时间：2014年07月07日； l 最后一例病例结束时间：2015年08月15日。整个试验时间跨度：404天。完成情况首末例入组情况中心号中心名称药物编号导入时间入组时间最后一次访视时间首例04河北省人民医院0612014-06-102014-07-072014-09-02末例10天津医科大学第二医院1982015-05-192015-06-162015-08-15末例10天津医科大学第二医院1992015-05-192015-06-162015-08-15末例10天津医科大学第二医院2002015-05-192015-06-162015-08-15末例14中山大学附属第三医院2652015-05-192015-06-162015-08-11项目完成情况中心号中心药物编号例数01北京大学人民医院001-020，153-160，269-3006002重庆市涪陵中心医院021-040，149-152，333-340，361-3684003长海医院041-0602004河北省人民医院061-080，369-4005205湖北省人民医院081-1002006吉林二院101-120，321-3323207江苏省人民医院121-1402008四川大学华西医院141-148809沈阳军区总医院161-180，341-3604010天津医科大学第二医院181-2002011西安大学第一附属医院201-2202012中国人民解放军总医院221-240，301-3204013湘雅医院241-2602014中山大学第三医院261-2688总例数400例项目质量管理1、数据录入 项目采用Epi-Data双份录入，共录入400本病例。在此过程中监查员多次质控，保证数据真实性、准确性以及可靠性。2、数据管理 本项目数据管理由北京思瑞森国际医药科技有限公司进行。项目质量管理3、监查力度：监查频率每月1-2次，每次7天左右 a、首例入组 b、入组30% c、入组70% d、入组100% e、出组100%PM重点把关区域经理跟进4、脱落率控制：脱落率均控制在20%以内 部分中心配备CRC跟踪受试者随访。项目质量管理5、稽查力度 公司内部稽查：稽查部与医学部门经理负责对稽查人员进行的工 作 作i全程监管，对问题数据进行现场稽查，每家至少一次。申办方稽查：由监查员协助申办方对部分中心进行了现场稽查。研究目的及设计l以头痛宁胶囊模拟剂作为对照，评价头痛宁胶囊治疗偏头痛的有效性和安全性。l研究采用多中心、随机、盲法、安慰剂平行对照。l3月26日早上公布揭盲结果：A组为头痛宁组，B组为头痛宁胶囊模拟剂。13各中心病例分布情况1415各中心病例分布情况16各中心病例分布情况17总体病例情况组别脱落数脱落率(%)P值剔除数剔除率(%)P值A组组42.000.25973.500.175B组组94.5021.00合计合计133.2592.25FAS集：集：A组组200例，例，B组组200例；例；PPS集：集：A组组189例，例，B组组189例；例； SS集：集：A组组200例，例，B组组200例。例。脱落剔除原因l失访（11例，剔除出PPS）l违背入选排除标准（6例，其中超出年龄范围1例，发病年龄大于50岁，血小板低2例，剔除PPS）l使用养血清脑活血止痛的禁忌用药（1例，剔除PPS）l违背方试验方案（3例，剔除PPS）l依从性差（1例74.7%，剔除PPS）18数据集情况19基线-人口学20项目项目指标指标A组组B组组合计合计统计量统计量P年龄（岁）年龄（岁）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.3970.692Mean(SD)38.48(13.04)37.96(13.33)38.22(13.17)Wilcoxon秩和检验秩和检验性别性别男男n(%)55(27.50%)55(27.50%)110(27.50%)0.0001.000女女n(%)145(72.50%)145(72.50%)290(72.50%)卡方检验卡方检验合计合计(缺失缺失)200(0)200(0)400(0)身高（身高（cm）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.6310.528Mean(SD)163.81(6.63)164.51(6.66)164.16(6.64)Wilcoxon秩和检验秩和检验体重（体重（kg）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.0080.993Mean(SD)60.02(8.72)60.07(9.46)60.05(9.09)Wilcoxon秩和检验秩和检验基线-头痛发作情况21项目项目指标指标A组组B组组合计合计统计量统计量P发作次数（次）发作次数（次）N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.1050.269Mean(SD)4.89(1.92)4.67(1.87)4.78(1.90)发作天数（天）发作天数（天）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.6430.520Mean(SD)6.66(3.15)6.38(2.90)6.52(3.03)发作持续时间（发作持续时间（h h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)4.9070.001Mean(SD)19.22(6.49)16.08(6.70)17.65(6.77)发作疼痛程度（分）发作疼痛程度（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)6.4790.001Mean(SD)7.42(1.30)6.60(1.52)7.01(1.47)发作间隔时间（发作间隔时间（h h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-1.3860.166Mean(SD)87.34(37.45)91.89(41.59)89.62(39.59)发作伴随症状（分）发作伴随症状（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.1340.257Mean(SD)1.49(1.10)1.38(1.07)1.44(1.08)基线-头痛影响测定-6（HIT-6）量表22项目项目指标指标A组组B组组合计合计统计量统计量P(HIT-6)(HIT-6)量表量表N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.7720.076Mean(SD)60.36(8.76)58.60(7.36)59.48(8.13)注：以上指标采用Wilcoxon秩和检验统计分析方法。头痛疗效评价指标2324主要疗效指标（主要疗效指标（1）-应答率应答率 (FAS)以随访时疼痛发作以随访时疼痛发作频率或疼痛发作天频率或疼痛发作天数较基线期减少数较基线期减少50%50%定义为应答。定义为应答。25主要疗效指标（主要疗效指标（1）-应答率应答率 (PPS)以随访时疼痛发作以随访时疼痛发作频率或疼痛发作天频率或疼痛发作天数较基线期减少数较基线期减少50%50%定义为应答。定义为应答。26主要疗效指标（主要疗效指标（2）-头痛每月发作次数（次）头痛每月发作次数（次）（FAS）A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)2.37(1.51)0.51(1.44)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)2.80(1.61)0.64(1.54)0.00127主要疗效指标（主要疗效指标（2）-头痛每月发作次数（次）头痛每月发作次数（次）（PPS）A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)2.42(1.51)0.54(1.47)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)2.87(1.59)0.68(1.58)0.00128主要疗效指标（主要疗效指标（3）-每月头痛日数（天）每月头痛日数（天）(FAS)A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)3.63(2.56)0.63(2.41)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)4.17(2.76)0.88(2.62)0.00129主要疗效指标（主要疗效指标（3）-每月头痛日数（天）每月头痛日数（天）(PPS)A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)3.71(2.55)0.67(2.47)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)4.29(2.75)0.91(2.68)0.00130主要疗效指标（主要疗效指标（4）-每月平均头痛持续时间（每月平均头痛持续时间（h）(FAS)A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)4.18(5.21)-0.19(5.48)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)5.57(5.64)0.24(5.59)0.00131主要疗效指标（主要疗效指标（4）-每月平均头痛持续时间（每月平均头痛持续时间（h）(PPS)A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)4.29(5.27)-0.21(5.63)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)5.82(5.66)0.24(5.75)0.00132主要疗效指标（主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果每月平均头痛程度效果(FAS)基线治疗期治疗后1个月A组组B组组A组组B组组A组组B组组无头痛发作无头痛发作n(%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.50%)4(2.00%)2(1.00%)轻微头痛轻微头痛n(%)6(3.00%)8(4.00%)9(4.50%)8(4.00%)21(10.50%)6(3.00%)中度头痛中度头痛n(%)18(9.00%)52(26.00%)101(50.50%)58(29.00%)143(71.50%)73(36.50%)严重头痛严重头痛n(%)176(88.00%)140(70.00%)90(45.00%)133(66.50%)32(16.00%)119(59.50%)合计合计(缺失缺失)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)统计量统计量14.123CMH检验检验12.572CMH检验检验65.682CMH检验检验P值值0.0010.0010.00133主要疗效指标（主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果每月平均头痛程度效果(PPS)基线治疗期治疗后1个月A组组B组组A组组B组组A组组B组组无头痛发作无头痛发作n(%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.53%)4(2.12%)2(1.06%)轻微头痛轻微头痛n(%)6(3.17%)8(4.23%)9(4.76%)8(4.23%)20(10.58%)6(3.17%)中度头痛中度头痛n(%)17(8.99%)49(25.93%)98(51.85%)55(29.10%)137(72.49%)70(37.04%)严重头痛严重头痛n(%)166(87.83%)132(69.84%)82(43.39%)125(66.14%)28(14.81%)111(58.73%)合计合计(缺失缺失)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)统计量统计量13.106CMH检验检验13.081CMH检验检验62.797CMH检验检验P值值0.0010.0010.00134主要疗效指标（主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果每月平均头痛程度效果(FAS) 注：图标展示严重头痛程度患者占的比例。35主要疗效指标（主要疗效指标（5）-每月平均头痛程度效果每月平均头痛程度效果(PPS) 注：图标展示严重头痛程度患者占的比例。36主要疗效指标（主要疗效指标（6）- HIT-6量表评分量表评分 (FAS)A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)11.09(8.20)1.36(4.16)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)13.63(8.38)1.82(5.05)0.00137主要疗效指标（主要疗效指标（6）- HIT-6量表评分量表评分 (PPS)A组B组P值基线基线-治疗期治疗期(Mean(SD)11.31(8.26)1.37(4.26)0.001基线基线-治疗后治疗后1月月(Mean(SD)13.97(8.34)1.85(5.16)0.00138次要疗效指标（次要疗效指标（1）-发作间隔时间（发作间隔时间（h） (FAS)39次要疗效指标（次要疗效指标（1）-发作间隔时间（小时）发作间隔时间（小时） (PPS)40次要疗效指标（2）-发作伴随症状评分(FAS)41次要疗效指标（2）-发作伴随症状评分 (PPS)安全性安全性42A组组B组组项目项目例次例次人数人数百分率百分率例次例次人数人数百分率百分率P值值不良事件不良事件242311.50%20199.50%0.625与研究药物相关不良事件与研究药物相关不良事件110.50%210.50%1.000严重不良事件严重不良事件000.00%000.00%-与研究药物相关的严重不良事件与研究药物相关的严重不良事件000.00%000.00%-导致脱落的不良事件导致脱落的不良事件000.00%000.00%-偏头痛与周围敏化 万 琪南京医科大学第一附属医院内 容l偏头痛发作与转化 -机制的重要性l周围敏化是转化的关键因素l周围敏化的本质l目前治疗的缺憾与困惑偏头痛的转归年龄(y)1y3y5y初始发作初始发作女性女性: 75%男性男性: 25%1/3 1/3 发作同前发作同前1/3 1/3 频繁发作频繁发作1/3 1/3 慢性发作慢性发作2/32/3女性更年女性更年期改善或消失期改善或消失约约1/21/2男性改男性改善或消失善或消失合并有：合并有： 眩晕眩晕 焦虑抑郁焦虑抑郁 药物滥用药物滥用 缺血中风缺血中风老年性偏头痛老年性偏头痛少年发作：少年发作： 周期性发作周期性发作头痛是进展性疾病头痛是进展性疾病 4% -5% 4% -5% 为慢性每日头痛为慢性每日头痛 其中其中75% 75% 的原因是由偏头痛转化而来的原因是由偏头痛转化而来 30% -50% 30% -50% 的慢性每日头痛与药物滥用有关的慢性每日头痛与药物滥用有关 50% -70%50% -70%的病因不明的病因不明发作性偏头痛慢性偏头痛2800万1000万Loder E, Biondi D. Headache. 2003;43:135-143.频繁发作偏头痛 偏头痛发作类型之间的关系偏头痛发作类型之间的关系无偏头痛慢性偏头痛低频偏头痛高频偏头痛偏头痛的转化偏头痛的转化无头痛无头痛偶发性头痛偶发性头痛频发性头痛频发性头痛慢性头痛慢性头痛疼痛特点疼痛特点 胀、跳痛胀、跳痛 胀、跳痛胀、跳痛 胀跳痛和其它胀跳痛和其它 类型的疼痛类型的疼痛对生活与学习对生活与学习 轻度影响轻度影响 中度影响中度影响 严重影响严重影响发作特点发作特点 每月每月1次次 每月每月2次次 每月每月15天天 3个月个月 3个月个月病理生理特点病理生理特点 脑干起搏点脑干起搏点 脑干起搏点脑干起搏点 脑干起搏点脑干起搏点 周围敏化周围敏化 周围敏化周围敏化 周围敏化周围敏化 中枢敏化中枢敏化 中枢敏化中枢敏化 脑网络异常脑网络异常无头痛偶发性头痛频发性头痛慢性头痛慢性每日性头痛基础与临床的研究存在的问题基础与临床的研究存在的问题 疼痛相关基因（国际上已有研究）炎症基因（？）情感基因（？）精神障碍相关基因（？）药物依赖基因Na+、 Ca 2+、 ATP K+（？）IL-1炎症小体痛觉过敏痛觉过敏疼痛超敏扩散性痛 ？痛觉过敏疼痛超敏扩散性痛抑郁焦虑痛觉过敏疼痛超敏扩散性痛抑郁焦虑功能性痛激活的基因蛋白靶点临床表现2022-7-1Raouf R, Quick K, Wood JN:J Clin Invest. 2010;120(11):37453752特点： 伤害感受器激活自发痛：持续性诱发痛： 痛觉过敏诱发部位： 病变区域根据受损组织和自主神经参与，各种疼痛表现： 胀痛与跳痛 刺痛 灼痛 等 特点： 动作电位异常 发放自发痛： 常无诱发痛：痛觉过敏 痛觉超敏诱发技术：触摸诱发部位： 受累神经疼痛表现：放电样痛特点：突触功能异常 （LTP形成）自发痛：常无诱发痛：痛觉过敏 痛觉超敏诱发技术：触摸、受凉等诱发部位：受累神经为中心的附近感觉区域疼痛表现：阵发性麻木 阵发性疼痛 放电样疼痛周围敏化的本质特点l初级伤害感觉神经元形态与功能都发生改变。l主要表现在： 感觉末梢上伤害感受器大量表达 动作电位频率和传递更加异常 突触前膜释放疼痛信号递质更多组织损伤（释放化学因子）伤害感受器激活（敏化）形成疼痛信号（动作电位）三叉神经节细胞炎症小体形成IL-1IL-6三叉神经节细胞合成大量CGRP颈髓后角突触前膜处释放CGRP （传递疼痛信号） 初级伤害感觉神经元周围敏化的示意图初级伤害感觉神经元周围敏化的示意图+Wanqi et al. Brain Research. 2014 目前治疗上的困惑l都是止痛药物，但并不能控制初级伤害感觉神经元的炎症反应（周围敏化）。l如果能够抑制炎症反应，或者抑制周围敏的发生，就一定能够更好地治疗各种类型的偏头痛。偏头痛发作治疗偏头痛患者按照功能损伤的严重程度、时程、头痛程度分类 1. 轻度轻度：复方、：复方、ASA、曲普坦类、曲普坦类、辅助药物治疗辅助药物治疗 2. 中度中度：DHE、麦咖、曲普坦类、麦咖、曲普坦类、辅助药物治疗辅助药物治疗 3. 重度重度：吩噻嗪类如氯丙嗪、：吩噻嗪类如氯丙嗪、DHE、痛力消、痛力消、硫酸镁、曲普坦类、硫酸镁、曲普坦类、辅辅助药物治疗助药物治疗 4. 持续状态持续状态：辅助治疗辅助治疗、DHE方案、氯丙嗪、丙戊酸钠和硫酸镁、吗方案、氯丙嗪、丙戊酸钠和硫酸镁、吗啡、皮质激素啡、皮质激素与雌激素有关:进行相关处理符合预防治疗吗? 预防治疗 NSAIDs 的治疗与预防作用的治疗与预防作用 曲普坦类药物的治疗和预防作用曲普坦类药物的治疗和预防作用 频发性头痛的药物预防治疗l偏头痛： 氟桂利嗪、心得安、 妥泰（或丙戊酸钠） 阿米替林、度洛西汀、万拉法辛 治疗的时间：36个月 治疗目标：频发次数减少50%以上； 止痛药物恢复敏感。重视其它诊断与治疗技术的应用l 新的诊断技术 疾病的生物标志物（基因、蛋白、代谢、电信号、神经影像）l 新的治疗技术 局部封闭 （神经末梢） 神经阻滞 （神经干） 神经调制 （神经核团） 行为与生物电（脑组织） 基因调控 （分子）头痛宁药物作用l具有急性止痛的作用具有急性止痛的作用 （万琪、中国疼痛医学杂志，2009） l是否具有抑制炎症小体的功能，我们正在实验证实中，我是否具有抑制炎症小体的功能，我们正在实验证实中，我们希望能够得到这样的结果。们希望能够得到这样的结果。（实验研究正在进行中）小 结l偏头痛中的初级伤害感觉神经元的周围敏化发生是重要的初始因素l周围敏化的核心特点是自身炎症的出现l现有的治疗药物和方法存在缺陷l头痛宁胶囊有可能具有急性止痛和预防转化的双重作用谢 谢 ！