医学交流课件：慢淋治疗格局的改变

American Society of HematologyHelping hematologists conquer blood diseases worldwide慢慢淋治疗格局的改变淋治疗格局的改变ASH 内容2 CLL的一线治疗：无化疗方案？ 无化疗一线方案后复发CLL的治疗 维奈克拉后复发的CLL的治疗 一线化学免疫治疗后复发难治CLL的策略5 American Society o/HematologyHelping hematologists conquer blood diseases worldwideCLL的一线治疗：无化疗方案？Jacqueline Claudia Barrientos, MD, MS Northwell Health Cancer Institute Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell2018版CLL国际工作组治疗指征4预后评价分期：Rai和Binet系统风险分层：基于分子和基因组研究与较差的预后相关del17p复杂核型（3到5个异常）IGHV无突变状态TP535化疗 CLL8：氟达拉滨是65岁至70岁以下患者的标准治疗方案 FCR治疗的患者PFS有所改善 有M-IGHV者PFS最长，部分无法检测到微小残留病(uMRD） CLL10： BR在65岁以上的患者与FCR的PFS相当 FCR：小于65岁获益；严重中粒减少和感染在65岁以上更明显 BR：65岁以上适合接受强化CIT的患者的标准治疗 CLL11：基于Chl的组合治疗方案PFS较短，只能用于不耐受强化CIT的患者苯丁酸氮芥(Chl)单一疗法苯丁酸氮芥-利妥昔单抗疗法：ChlR（65.9%）苯丁酸氮芥-obinutuzumab(ChlO)疗法：ORR为75.5%， 中位PFS为29.2个月文献6CLL10: FCR vs BRCLL11: Chl vs ChlOE1912Alliance伊布替尼一线治疗CLL，疗效明显优于传统CIT方案1. Burger JA, et al. Leukemia. 2019. doi: 10.1038/s41375-019-0602-x；2. Woyach et al. N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2517-2528；3. Shanafelt, Tait D., et al. 2019 ASH Abstract 33 中位随访5年PFS: ibru vs Clb 70% vs 12%OS：ibru vs Clb 83% vs 68%Resonate 2 中位随访38月，预计2年PFS: I vs IR vs BR 87% vs 88% vs 74%OS：I vs IR vs BR 90% vs 94% vs 95% 中位随访45月，预计3年PFS: IR vs FCR 89% vs 71%OS：IR vs FCR 99% vs 93% P0.65伊布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL/SLL：CAPTIVATE 研究PCYC-1142: 多中心II期研究（NCT02910583），评估Ibr + Ven一线治疗CLL / SLL的uMRD。CS Tam, et al. 2020 EHA Abstract S158关键终点：uMRD率（8色流式10-4），治疗反应，TLS风险，AE患者 n=164： 初治CLL/SLL 具有符合iwCLL标准的需要治疗的活动性疾病 年龄小于70岁 ECOG PS为0-1伊布替尼导入期伊布替尼 420mg/天，共计3个周期a伊布替尼组伊布替尼+维奈托克伊布替尼 420mg/天+维奈托克 剂量递增至400mg/天共计12个周期安慰剂组伊布替尼组伊布替尼+维奈托克组确认的uMRDb随机1:1分组（双盲）uMRD未达到c随机1:1分组（开放标签）MRD指导的随机分组a. 1周期=28天；b. 确认的uMRD：至少连续3个周期外周血MRD不可测（8色流式10-4），且外周血和骨髓均达到uMRD；c. MRD可检测到或uMRD未连续确认或外周血和骨髓未确认CAPITIVATE研究：3个周期的伊布替尼导入降低了TLS风险和住院需求CS Tam, et al. 2020 EHA Abstract S158a.由于在4个周期前终止治疗，4例患者无伊布替尼导入期后数据90%的基线TLS高风险患者，转为低中风险无患者从低中风险转为TLS高风险经过3周期伊布替尼导入治疗后，66%的患者(基线高TLS风险或中风险但CrCI80ml/min)不需住院治疗82%的患者在无住院情况下开始维奈托克的剂量起始递增治疗CAPITIVATE研究：uMRD比例逐步升高且疗效持续90%的患者完成了12个周期的联合治疗可评估人群中，外周血uMRD达75%，而骨髓uMRD达72%，两者在第16周期时高度一致（91%）；外周血uMRD比例随着联合治疗周期延长逐渐增加第15个月的PFS为98%CS Tam, et al. 2020 EHA Abstract S158a.BM MRD评估计划在12个周期的联合治疗结束后CAPITIVATE研究：不良事件多为1/2级，可耐受CS Tam, et al. 2020 EHA Abstract S158联合方案常见AE汇总特别关注AE汇总伊布替尼+维奈托克最常见的不良事件多为1/2级常见的3/4级不良事件包括粒细胞减少（35%），高血压（7%），血小板减少（5%）和腹泻（5%）8（5%）例患者因AE终止治疗3级房颤、主要出血、感染、发热性中性粒细胞减少及实验室TLS发生比例低，无4级发生无患者出现临床TLS，实验室TLS仅3例出现无致死性AE发生a.1例3级房颤患者既往有房颤史；b. 1例患者在伊布替尼导入期报告2级视网膜出血；c. 1例患者在联合期报告1级实验室TLSAEs， n（%）lbrutinib Lead-In（3 cycles）N=164lbrutinib Venetoclax Combination（12 cycles）N=159Overal（15 cycles）N=164 Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4Grade 3-4Atrial fibrillationa2（1）01（1）a03（2）Major hemorrhageb001（1）01（1）infections4（2）010（6）014（9）Neutropenia4（2）7（4）27（17）26（16）58（35）Febrile neutropenia1（1）02（1）03（2）Laboratory TLSc002（1）d02（1）d研究背景CLL14试验证实，与苯丁酸氮芥-obinutuzumab（ClbG）相比，固定疗程的venetoclax-obinutuzumab（VenG）可显著改善既往未经治疗的CLL伴其他合并症患者的无进展生存期（PFS）。本研究更新了CLL14试验随访的疗效和安全性数据，目前所有患者已停止治疗至少2年。研究设计CLL14研究：VenG治疗初治CLL：多中心随机期研究CLL14研究-疗效 PFS（中位随访时间39.6月）中位PFS Ven-Obi：未达到 CIb-Obi：35.6月3年PFS Ven-Obi：81.9% CIb-Obi： 49.5% HR 0.31，95%CI0.22-0.44，p0.00013年OS分别为88.9%，88.0% HR=1.03，95%CI0.60-1.75，p=0.921中位PFS Ven-Obi不伴TP53缺失/突变：未达到 Ven-Obi伴TP53缺失/突变：未达到 CIb-Obi不伴TP53缺失/突变：38月 CIb-Obi伴TP53缺失/突变：19.8月 中位PFS Ven-Obi IGHV突变：未达到 Ven-Obi IGHV未突变：未达到 CIb-Obi IGHV突变：42.9月 CIb-Obi IGHV未突变：26.3月CLL14研究-MRD动力学变化（外周血ASO-PCR测定） 随访至第18个月的uMRD率Ven-Obi：47.2%Clb-Obi：7.4%CLL14研究-Ven-Obi联合方案的安全性最常见的3级不良事件汇总继发性肿瘤Venetoclax-obinutuzumab（N=212）Chlorambucil-obinutuzumab（N=214）治疗中治疗后治疗中治疗后中性粒细胞减少51.9%4.0%47.2%1.9%血小板减少13.7%0.5%15.0%0.0%贫血7.5%1.5%6.1%0.5%发热性中性粒细胞减少4.2%1.0%3.3%0.5%输注相关反应9.0%0.0%9.8%0.5%肿瘤溶解综合征1.4%0.0%3.3%0.0%肿瘤1.4%6.4%1.4%1.9%Venetoclax-obinutuzumab（N=212）Chlorambucil-obinutuzumab（N=214）SPM患者数目，n36（17%）22（10%）非黑色素瘤皮肤癌非黑色素瘤皮肤癌17（47%）15（68%）黑色素瘤黑色素瘤7（19%）3（14%）实体瘤实体瘤 结肠腺癌 肺腺癌 膀胱癌 肝细胞癌 浸润性乳腺癌 胰腺转移癌 前列腺癌10（28）1（3%）2（6%）2（6%）0（0%）2（6%）0（0%）3（8%）3（14）1（5%）1（5%）0（0%）1（0%）0（0%）1（5%）0（0%）恶性血液病恶性血液病 急性髓系白血病 骨髓增生异常综合征 骨髓成熟障碍 T细胞淋巴瘤3（8%）0（0%）1（3%）1（3%）1（3%）1（5%）1（5%）0（0%）0（0%）0（0%） FILO研究：含Ibr有限疗程方案一线治疗可使CLL深度缓解且疗效持久继续伊布替尼420mg/d单药治疗6个月伊布替尼单药治疗(420mg/日，C1d3开始，持续9月)GA101静滴1000mg，8剂(C1d1 100mg，C1d2 900mg，1000mg C1d8，C1d15，之后1000mg，d1，C2-6)2015年10月至2017年5月期间，135例患者于法国27个医疗中心入组 所有患者均符合iwCLL初治标准 Medically fit CLL患者、CIRS6 17p-/TP53突变患者除外 纳入标准主要终点：第16个月d1达到CR及骨髓MRD*0.01%的比例（ITT）CR且BM MRD*0.01%给予4周期FCG方案(FC 40和250mg/m2口服 d2-4/C；GA101 1000mg d1/C）伊布替尼 420mg/d口服6个月未达CR或BM MRD*0.01%Response assessment on d1m9* By 8 color flow cytometry oligocentrally at four labs. The technique used nine antibody markers(CD43, CD45, CD81, CD22 and CD79 in the same fluorescence channel, CD5, CD19, CD200, CD20), analysed in a single tube.Part 1: Treatment induction Part 2: MRD driven strategy 第16个月后，每3个月进行一次临床疗效评估，外周血MRD每6个月进行一次评估，直至第40个月Michallet AS, et al. Lancet Haematol. 2019 Sep;6(9):e470-e479研究设计多中心、开放标签、单臂II期试验第16个月CR且BM MRD0.01%比例高达62%，达到其主要终点Michallet AS, et al. 2020 EHA Abstract S160135 pts enrolledCR+BM MRD50 ml/min）主要终点主要终点-C15(D1)完全缓解率次要终点次要终点-安全性-MRD水平-PFS, OS, EFS诱导巩固维持伊布替尼（C1-12，维持，直到C36）如果C9和C12后观察到uMRD（3 years99 (73)4 years88 (65)5 years37 (27)Continuing ibrutinib on study, n (%)79 (58)Continuing on commercial ibrutinib, n (%)0(0)Discontinued ibrutinib, n (%)56 (41)Adverse event29 (21)Progressive disease8 (6)Death8 (6)Withdrawal by patient7(5)Investigator decision4(3)7 70 06 60 05 50 04 40 03 30 02 20 0Burger et al Leukemia 2020BTKi不耐受的发生率RESONATE临床试验进行了6年随访：16%因不良事件停用伊布替尼；回顾性研究显示有20%因不耐受而停药治疗选择阿卡替尼（第二代，高度特异性的BTKi）的疗效33例伊布替尼不耐受患者，ORR为76%，预计1年和2年PFS分别为83%和76%。阿卡替尼的总停药率为12%BTKi中非严重毒性的患者，改为其他BTKi可能会有治疗反应，并且毒性可能不会复发维奈克拉：BTKi相关毒性严重者是更合适的二线治疗PI3Ki治疗II期临床试验：PI3Ki umbralisib对BCRi不耐受者（44例伊布不耐受，7例为idelalisib不耐受） 显示出最小重叠毒性（4例患者有重现毒性，1例需要剂量调整），中位PFS为23.5个月回顾性队列研究：伊布替尼停药后（不耐受或进展）应用idelalisib治疗，ORR为28%到46%31BTKi治疗后进展复发的选择: 维奈克拉单药：2期临床试验中位已4疗程（范围1-15）ORR为65%1年PFS和OS分别预估为75和91%维奈克拉治疗33 3期MURANO研究：维奈克拉与利妥昔单抗联合 ORR为92% 3年PFS和OS分别为71%和88% U-MRD的深度反应与较好的PFS相关 Convenience (no infusions, TLS monitoring) Long term efficacy data Prospective data for efficacy of Ven at time of ibrutinib progression Several RCT with pos OS in front line and r/r settings Time-limited therapy No known cardiac or bleeding risks Less concern for long term adherence Potential for cost-savings if therapy is durableBTKi治疗后进展复发的选择：阿卡替尼、PI3K抑制剂idelalisib和duvelisib联合利妥昔单抗35FDA批准：idelalisib和duvelisib联合利妥昔单抗BTKi不耐受或耐药并停止使用维奈托克的患者群PI3Ki的ORR为47%，PFS中位数较短（6个月）基于目前有限的回顾性数据，缺乏前瞻性研究，以及假设的耐药性重叠机制，对BTKi和维奈托克双重耐药的患者，对PI3Ki的反应并不会持续较长时间BTKi和维奈托克治疗后的患者被认为是高风险的，建议细胞治疗（异基因干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞治疗）或参与临床试验。Allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia in the era of novel agentsProgression free survival from AlloHCTNumber at risk65 46 39 20 12 6Number at risk1 novel agent 402 + novel agents 2530 2716 1217 11 63 1 0-1 novel agent - 2+ novel agentsPFS stratified by novel agent prior to AlloHCTNumber at riskIbrutinib 3323201284Venetoclax 231814310Ibrutinib _VenetoclaxNumber of novel agents and specific novel agent used prior to allogeneic HSCT did not impact survival outcomesRoeker et al, Blood Advances 2020高风险患者进行移植48例例CLL伊布替尼前接受伊布替尼前接受2（1-9）疗程治疗，随后接受异基因干细胞移植）疗程治疗，随后接受异基因干细胞移植12个月的个月的PFS为为60%，OS为为72%。高风险患者进行细胞免疫治疗CAR-T37 24例伊布替尼耐药的CLL接受CD19 CAR-T细胞，ORR为71%，CR率为17%。 TRANSCEND CLL 004：16例接受CD19 CAR-T 治疗ORR为87%，CR率为47%，U-MRD为47%。 伊布替尼可能会导致T细胞体外扩增和更高的ORR CAR-T临床试验（NCT03331198、NCT03960840、NCT03676504、NCT03085173） CD19 CAR-T细胞 CD19/CD20 CAR-T细胞 CD22，CD19/CD28 CAR-T细胞或T细胞治疗How may covalent BTKi affect the sequencing algorithm in the future?19%The NEW ENGLA N O JOURNAL 0/ M K DI C I N hORIGINAL ARTICLEResistance Mechanisms for the Brutons Tyrosine Kinase Inhibitor IbrutinibJennifer A. Woyachr M.D., Richard R. Furman. Ta-Ming Liu. M.S., Hatice Gulcin Ozer. Ph.D., Marc Zapatka, Ph.DM Amy S. Ruppert, M.A.S.r Ling Xue, Ph.D., Daniel Hsieh-Hsin Li. Ph.D., Susanne M. Steggcrdat Ph.D.Matthias Versele, Ph.D., Sandeep S. Dave, M.O., Jenny Zhang, 8.S., Ayse Selen Yilmaz, M.S. Samantha M. Jaglowski. M.D., M.P.H, Kristie A. 6lumt M.D., Arietta Lozanskit M.S., Gerard Lozanski, M.D.t Danelle F. James, M.D., Jacqueline C. Barrientos. M.D., Peter Lichter, Ph.D., Stephan Stilgenbauer, M.D., Joseph J. Buggy. Ph.D., Betty Y. Chang. Ph.D., Amy J. Johnson. Ph.D. and John C. Byrd, M.D.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGYORIGINAL REPOBTK，48IS Mediated Resistance to Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemialemtfrr A. 奶奶 Am/ S Ruppert I冲Guim Amy Lehman, lamts S. BlaMy, Arietta N澄澄 AHormia Weiqiang ZhoA loshua Cckrrum. Danid Iona, Lyw Abrurn, Amferr Gordon. RM ManttL Lita L Smith. Sanumtha McWhorter. Mdanie Anu Tgyy Dwmg, Fan Margaret LUCAK Weffiong Chase.硕tyA 枷以 laxph M Ftym, Kami Maddacks, Kerry 妬e Samantha 瀛g心 LcliA. Andrius Farrukh I Awan. Knjnr A. Blum, Mwhad R. Gmrrt Germi Lazanski, Amy /. hhmpnt and ohn G ByrdB42.CLL: THERAPY, EXCLUDING TRANSPLANTATION | NOVEMBER 13, 2Q19Resistance to Acalabrutinib in CLL Is Mediated Primarily By B7K MutationsJonnHor Woych. MO,Ying MS, g K.ry RoQVf, Swma A. MO. Michad R. Grvw. MD, A/Wa UwEskTzyy J“ (XxxaUmesS Btechly. MD. Gerwd Lozarnkv MDr Dan Jones. MD PhD, John C. Byrd MDLYMPHOID NEOPLASIAClonal evolution leading to ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemiainhye E. Ahn， Chingiz Undert) )ayevr2tW Adam Albrtar,3 Sarah E. M. Herman,2 Xin Tian/ Irina Marie? Diane C Arthur. Laura Wake,6 Stefania Prttaluga Constance M. Yuan.6 Maryalce Stetler-Stevenson,6 Susan Soto.2 Janet Valdez,2Pia Nierman,2 Jennifer Lotter,2 Uqiang Xi.6 Mark Raffeld, Mohammed Farooqui.2 Maher Albitar? and Adrian WiostneMedical Oncotogy Service. Nanonal Cancer institute and ?Hemeiotogy Brancr. National Heart. Lung, and Blood instrtute. National insUtmofi ot HMim Bethesda. MO. NeoGenomcs Laboratories, Irvine. CA, and Office of Bostalistics Research. National Haart, Lung, and B*ood Institute, Department o45 mg QD(Starting or Escalated Doses)5 mg10 mg I 15 mg 20 mg 30 mg 45 mg 65 mg 75 mg On study PR Time PRobservedPiUDxLines of therapyPrior BTK inhibitor 1Mutation1FL3NaiveNo5CLLAcalabrutinibYes8CLL3IbrutinibYes18CLL9IbrutinibYes19CLL - 6IbrutinibYes20FL2NaiveUnknown22CLL9Acalabrutinib他23CLL12IbrutinibYes25FL3NaiveNo27CLL3Acalabrutinibes28MCL4IbrutinibUnknown29CLL3IbrutinibYes30cu8IbrutinibYes32SLL-4AcalabrutinibYes331 CLL3AcalabrutinibYes34Richters4IbrutinibUnknown35CLL2Acalabrutinibes36CLL4IbrutinibYes38HotavaM*UnknownNo39CLL4AcalabrutinibVtes40CLL3IbrutinibUnknown41RichtersFvaMa 恥IbrutinibNo02040 60Weeks on therapy80100Preliminary unmonitored data as of 10 May 2019 Phase 1 study (34 pts treated)Best Responses in BTK C481S-Mutated, High-risk R/R CLL Evaluable Patients at 65 mg QD (n=9)25-50PRPR-75PRPR-100 BIK mutation unknownPt#3伊30483340-323543c27Weeks on therapy12429392740382054-, - . .IGHV unmutatedYesYesYesYesYesYesYesYesYesComplex karyotypeYesYesNoYesYesNoNoNoYesPositive to dd17p c Positive lo dell 1qPreliminary unmonitored data as of 6 Nov 2019 8/9 patients with C481S BTK at 65 mg dose achieved PRWoyach et al, EHA 2019 & ASH 2019ARQ 531的I期临床研究结果: 26个CLL患者中7例（27%）获得PR，其中85%的患者存在BTK C481S突变维奈克拉为基础的方案进展或复发后的治疗41 CLL14结果2019年FDA将维奈克拉和obinutuzumab作为1年固定疗程方案用于CLL 可检测到MRD（vs U-MRD）的患者缓解不持久，在CLL14试验中停药后的14例早期复发中，有6例患者检测到了TP53异常 BTKi可能获得高反应率和持久缓解 出现深度反应和/或延长无治疗间隔的患者可维奈托克再治疗 随后的治疗策略可能包括PI3Ki，细胞免疫疗法，临床试验维奈克拉治疗后复发的原因BTKi或应用三种以上方案，或伴淋巴结肿大对维奈托克治疗反应差del(17q)、TP53突变、NOTCH1突变及无IGHV突变对维奈托克治疗反应差复杂核型对氟达拉滨耐药与应用维奈托克后出现疾病进展相关MRD也是患者疾病进展的重要预测因子 在MURANO试验中，对应用维奈托克联合利妥昔单抗治疗24个月的患者进行了为期36个月的随访 MRD+与无MRD的患者相比更易出现疾病进展 可检测到MDR的CLL患者在结束治疗后尽管达到PR，但其18个月的PFS要差于uMRD的患者 MRD状态可能是停止维奈托克治疗后评估疾病进展最好的预测因素。42维奈克拉耐药机制BCL2与维奈托克结合位点的突变：导致维奈托克与BCL-2结合受阻BCL2 Gly101Val突变ROR1和BCL2高表达，同时细胞也高表达肿瘤干细胞特性的相关基因克隆演变和基因不稳定性增加：全外显子测序未发现BCL2 Gly101Val突变，但检测到疾病进展时获得性拷贝数突变和染色体数目异常（非整倍体）的发生率增加MCL-1过表达和氧化磷酸化程度增加：未检测到BCL2 Gly101Val突变，表明代谢重编程可能参与维奈托克耐药性的产生抗凋亡蛋白 MCL-1 、BCL-xL上调BAX 突变伴有ASXL1, DNMT3A, TET2, U2AF1 、 ZRSR2突变43维奈克拉后再治疗44Ib期VEN+R：49例 13例停止治疗（2例为CR但可检测到MRD，11例为U-MRD）。两个MRD+在24个月PD，对维奈托克再治疗均有反应。MURANO 3期临床研究：194名患者中有39名接受了VEN+R治疗，其中22名PD需要再治疗，14例接受了维奈托克为基础的治疗（8例用维奈托克/利妥昔单抗治疗2年，3例用维奈托克单药治疗，2例维奈托克/利妥昔单抗持续治疗，1例用维奈托克/伊布替尼），ORR为55%。Table 1: Response to subsequent antbCLL therapy8R (n195)TreatmentAMNovelBTKiVenN123997215BOR*81.7% (76/93)84.4% (65/77)83.9% (47/56)80.0% (8/10) Median (range) treatment duration15.9 (0-S0.4)24.3 (0-50.4)26.6 (0-50.4)13.5(a2-30.7)N remaining on thwpy3L6%(35/93I44.2% (34/77)48.2X(27/56)i 70.0% (7/10)VnR (n 194)TreatmentANNovel8TKIVnN99521832BOR-70.5*(31/44)79.4% (27/34)100% (14/14)72,2X(13/18)Median (range) tratmnt duration (mor5.9 (0.1-37.6)14.3 (0.7-59.2)21.9 (5.A59.2)| E(0J-37.6) |% remaining on therapy43.1% (19/44)55.9% (19/34)71.4% (10/14)50.0% (9/18)31 36 Venetoclax Re-Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients after a Previous Venetoclax-Based Regimen Multicenter, retrospective cohort study of CLL patients treated with a Ven-based regimen and then re-treated with Ven in a later line of therapy 25 patients, 2 median prior therapies, 12% treatment naive, 60% with prior BTKi exposure Reason for Ven-1 discontinuation: toxicity (28%), completion of planned therapy (24%), MD/patient preference (24%), other (12%), alloHSCT (4%) and cost (4%) 88% of patients did not receive line of therapy between Venl and Ven2 Ven2 most commonly initiated for CLL progression (87.5% of patients, 12.5% for MRD-positive relapse) Safety: Ven2 TLS was a rare event - 4.5%, lab onlyA. Response to initial ven regimen (n=25)B. Response to ven re-treatment regimen (n=18)Ven re-treatment: ORR 72.2% (n= 13 of 18 patients, CR: 4, PR: 9, SD: 4 and PD: 1)Median time from Ven2 to progression or last follow up: 8 mos (0.2-29 mos); median PFS not yet reachedM Thompson et al ASH 2020. Abstract 3136维奈克拉后再治疗维奈克拉后接受BTKi治疗4674名接受了BTKi治疗（44名首次使用，10名不耐受，20名难治）首次使用BTKi人群的ORR为84%，而曾使用BTKi患者的ORR为54%首次接受BTKi治疗的患者中位PFS为32个月23名维奈托克停药后PD（中位疗程4个，范围2-9个）接受BTKi治疗ORR为91%，预计PFS中位数为34个月，OS中位数为42个月BTK inhibitors are effective against venetoclax-resistant CLL维奈托克后接受PI3K治疗 Mato, Roeker et al CCR 2020After Venetoclax and BTKiPI3Ki did not result in durable remissions新一代PI3Ki? 421 pts randomized to the U2 (n=210) or O+Chl (n=211). 181 had R/R CLL (median number of prior tx = 1) Median follow-up of 36.2 mos U2 significantly prolonged PFS vs O+Chl (median31.9 mos vs 17.9 mos; HR 0.546, P3 AEsMedian FUIBRU (vs.OFATUMUMAB)16732%del(17p)3(1-12)59% Median 44 mo.25%30%Hypertension (9%)AF (6%) major bleeding (4%)65 mo.(final analysis of the study)2IDELA-R (vs. R)37143% either del (17p) or TP53mut3(1-12)Median19.4 mo.13%53.6%Diarrhea (16%) Transaminitis (5%-9%)Colitis (8%)Pneumonitis (6%)18 mo (final analysis of the study)4VEN-R (vs. BR)56526%del(17p)25%TP53mut2 (1-4)71.4%58.8%10%TLS (2%)Hyperglicemia (2%)23.8 mo (last update up to 4 years)6A (vs. IDELA-R or BR)Z6716%del(17p)24%TP53mut1 (1-8)MedianNR17%20%AF (1%), Hemorrhage (3%)z hypertension (3%)22 mo.DUV (vs.OFATUMUMAB)76821%del(17p)20% TP53 mut3(2-8)Median15.7 mo.23%13%Diarrhea (23%) colitis (11%) pneumonia (11%)22 mo.MRD Driven Studies using Double or Triplet CombinationsJain et al. Blood 2019, abstract 359/ Hillmen et al, J Clin Oncol 2019;3 Niemman C et al, Blood 2019, abstract 292; Thompson et al. Blood 2019, abstract 358;5 Rogers etal, Blood 2018, abstract 693Trial PhaseTreatmentNTP53 abuMRD, %Discontinuation rate (%)Median follow upPhase II1IBRU-VEN8030% del(17p)andTP53mut67 % (in BM at 24 c)19%22 mo.Phase II2IBRU-VEN5322% del (17p)53%/36% (PB/BM at 12mo)NR21 mo.Phase II3IBRU-VEN5118% del (17p) and TP53 mut55% /39% (PB/BM)16%15 mo.Phase II4IBRU-VEN2450% del (17p)/50%TP53 mut67% in BM at 12 mo. (15 evaluable patients)12%NAPhase II5IBRU-VEN-OBINU 25NR100%/ 50% (PB/ BM at 14 c)NR18 mo.Phase lb6ACALA-VEN-OBINU12NR50%17%23 mo.Front Line一线化学免疫疗法后复发难治CLL应用的治疗策略小结 TP53是BTKi和venetoclax的治疗方案的不良预测因子 新药的出现改变了CLL的格局，选择需要考虑患者、疾病相关因素和先前的治疗 一线：无化疗方案（即BTKi和基于venetoclax的方案）优于化学免疫治疗 复发/难治CLL：靶向治疗，药物的组合 细胞治疗（异基因HSCT；CAR-T）是对靶向治疗难治的一种选择 需要确定最佳序贯疗法Goals of Therapy Prolong survival Improve quality of lifeDifferent roads can lead to the same destinationWhich is the best one?The shortest?The safest?The cheapest?