原发灶不明癌诊断

原发灶不明癌的诊断与处理原发灶不明癌的诊断与处理Cancer of unknown primary site孙太振 原发灶不明癌指:因转移灶症状而发现，常规病史、体格检查、胸部放射线及实验室检查不能明确原发灶的一类恶性肿瘤。u临床表现多样，症状和体征因转移部位而异u一般性症状常见。厌食、体重减轻、乏力等u包含的疾病种类繁多。EPIDEMIOLOGYEPIDEMIOLOGYn临床较常见 占癌症诊断的5%n关注不够，研究滞后 对治疗和预后过分悲观，研究设计困难n目前，多种高度可治肿瘤已能识别，非特异性方案有效率已大有提高CLINICAL FEATURE AND GENERAL CONSIDERATIONv最常见的转移位置为肺、肝脏、骨骼系统。v淋巴结 肝脏 v骨骼28. 肺v胸膜及胸膜腔 脑v诊断主要依靠转移部位的活检。标本应够量q基本目的 识别能治愈或治疗有效的病例 明确病变属局限或广泛期 识别急需局部手段解除的病变DIAGNOSTIC EVALUATIONn使用特殊检查,一定要注意平衡费用，权衡利弊。适当应用有助于进一步明确病情，指导治疗n明确诊断绝非第一目的DIAGNOSTIC EVALUATIONq基本观点q不过度和侵袭检查的原因：n病人的生活质量可能受到损害n经济负担加重n多数UPC原发灶发现与否并不影响预后n延误治疗时机n原发灶查找常常无果DIAGNOSTIC EVALUATIONn能明确原发灶的病人仅13-25n明确原发灶的病人中，肺癌和胰腺癌为主n即便是尸检，也只有70明确的原发灶DIAGNOSTIC EVALUATIONn有例外，明确诊断为第一步。例如：颈部可切除的孤立肿块，不伴有其他明显病变（非锁骨上肿块）。这些病人原发灶一般位于头颈部，应详尽检查，采用各种内窥镜、鼻窦摄片、对可疑部位盲目活检，PET可能有帮助。如果仍不能明确诊断，可以肿块切除活检。注意应当遵循该顺序，如果病灶发现则可按照相应疾病的规范处理DIAGNOSTIC EVALUATIONq治疗的基本观点 对全身治疗有效的病例或病变限于淋巴结，应积极治疗，以治愈和显著延长生存时间为目的。该类病人为25%。TREATMENTq治疗的基本观点 其余病人，治疗效果多不乐观，但新的治疗方法出现，这些病人依然有获得有效治疗的机会。 一般以提高生活质量、减轻痛苦的姑息治疗为主 。TREATMENTDIAGNOSTIC EVALUATIONn 推荐措施 详细病史和体格检查 常规实验室检查、胸片和腹部CT 特殊检查需要有明确依据 不过度检查和无指征侵袭性检查GENERAL CONSIDERATION初步检查提纲v年轻男性病人分化不良癌应当做AFPHCGv女性腋窝淋巴结肿大应该乳腺摄片v男性成骨性骨转移应检查PSAv颈部淋巴结转移性鳞癌在头颈部寻找原发灶v腹股沟淋巴结鳞状细胞癌原发灶经常位于会阴区域。女性应仔细检查阴户、阴道和宫颈。男性应仔细检查阴茎和阴囊。肛镜排除肛门和直肠区域病变。ROUTINE PATHOLOGIC EVALUATION取材部位适当标本量足够。对分化肿瘤，FNA标本够量。分化不良肿瘤，应尽量获取活检大标本固定方法合适病理医师、临床医师密切合作GENERAL CONSIDERATION病理-光镜 某些光镜结构指向特殊位置或器官系统。但这些特征并不非常敏感和特异，分析时候应结合其他发现。相应的病理线索见下o 印戒细胞癌：胃肠道、乳腺、卵巢o 乳头样结构：甲状腺、卵巢、间皮瘤o 非腺样细胞巢：类癌、黑色素瘤、神经节旁瘤Initial Light Microscopic Diagnosis 腺癌（高中分化） adenocarcinoma 鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma 分化不良癌 poorly differentiated arcinoma 分化不良肿瘤 poorly differentiated neoplasm 应视为进一步明确诊断的最主要线索SPECIALIZED PATHOLOGIC STUDIESn 免疫酶染色 Immunoperoxidase stainingn 电镜electron microscopyn 染色体分析chromosomal analysisImmunoperoxidase staining免疫过氧化物酶染色免疫过氧化物酶染色ADDITIONAL PATHOLOGIC STUDIESn目前最常用的肿瘤分类辅助手段n适于多种标本n可原位标记多种细胞成分或蛋白产物 如：酶、中间丝或其他细胞正常成分、激素、癌胚抗原， 以及其他肿瘤标志。n独立不能作出诊断，必须结合光镜IMMUNOPEROXIDASE STAINING工作要点工作要点n结合病史，减少检测抗体的数量n结果解释要慎重n首要任务在于识别高度可治肿瘤IMMUNOPEROXIDASE STAINING四大任务四大任务n区分lymphoma和 carcinoma LCA、 keratinn识别neuroendocrine carcinoma NSE、 chromogranin, synaptophysinIMMUNOPEROXIDASE STAINING四大任务四大任务n识别 prostate carcinoma 男性转移腺癌，PSA +n识别 amelanotic melanoma 、 sarcoma、S-100、 Hmb-45 antigen、vimentin，desmin、vimentin、factor VIIIIMMUNOPEROXIDASE STAINING几点注意几点注意n需经验医师操作和解释n结果应可重复n多数抗原不特异（除LCA、PSA等）n假阳性和假阴性常见n单一结果多不能确立或排除诊断IMMUNOPEROXIDASE STAININGELECTRON MICROSCOPY电电 镜镜ADDITIONAL PATHOLOGIC STUDIESELECTRON MICROSCOPY通过对特殊超微结构的识别，获得某些分化不良肿瘤的明确诊断一个重要的明确病理类型的保留手段。 应应 用用可靠区分淋巴瘤与其他分化不良肿瘤识别neuroendocrine tumors ( neurosecretory granules)、melanoma (premelanosomes)识别腺癌intracellular lumina 、 surface microvilli ；鳞癌desmosomes 、prekeratin filamentsELECTRON MICROSCOPY缺缺 陷陷v取材后需马上特殊固定v相对昂贵v设备不普及v缺乏特殊超微结构细胞，电镜无助于诊断v超微结构为依据的诊断，治疗及预后意义不清ELECTRON MICROSCOPYCHROMOSOMAL ANALYSIS染色体分染色体分析析ADDITIONAL PATHOLOGIC STUDIESCHROMOSOMAL ANALYSISv对肿瘤预后估计日益重要，诊断价值有限v研究最多的属血液和淋巴肿瘤多数B-cell 、T-cell non-Hodgkin lymphomas 可检测到肿瘤特异性免疫球蛋白基因、TCR基因重排，有诊断意义例证例证CHROMOSOMAL ANALYSISnt(14:18)、t(8:14)、t(11:14)：提示淋巴瘤nT(11:22)：提示外周原始神经外胚层肿瘤以及Ewing肉瘤nT(2:13)见于腺泡型横纹肌肉瘤n其它：生殖细胞肿瘤12p等臂染色体、小细胞肺癌3p删除。神经母细胞瘤1p删除。滑膜肉瘤t（X:18） q可用FISH、PCR、comparative genomic hybridization techniqueq可用存档蜡块、新鲜组织等CHROMOSOMAL ANALYSIS常用方法常用方法POORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMS分化不良肿瘤分化不良肿瘤分化不良肿瘤分化不良肿瘤POORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMSq 病理确定为恶性肿瘤，但不能区分为癌或其它 肿瘤如：淋巴瘤、黑色素瘤，或肉瘤q 占所有UPC的 5%，是极有必要进一步明确诊 断的一类肿瘤v non-Hodgkin lymphoma： 3460%v Neuroendocrine carcinoma：1015%v melanoma + sarcoma： 15%POORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMSPOORLY DIFFERENTIATED NEOPLASMSv首先应当活检标本够量，而非针吸活检v彻底的病理学评价。大部分光镜下的分化 不良肿瘤在特殊的病理学染色后，将会 有明确的类别发现。v分化不良肿瘤如果不能归属特殊细胞类型。 治疗原则类似于原发灶不明的腺癌。 诊断治疗原则诊断治疗原则POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITE分化不良的原发灶不明癌分化不良的原发灶不明癌EPIDEMIOLOGYv 占UPC 30%。分化不良癌占20%， 分化不良腺癌10%v仅靠光镜不能区分敏感与不敏感肿瘤v IP、EM、GA有助于评价分化不良癌EPIDEMIOLOGY这些肿瘤虽然与分化较好腺癌在组织学上有类似地方，但的确存在实质性差异： 同高分化腺癌相比中位年龄较轻 侵犯部位常见于淋巴结、腹膜、纵隔、腹膜后， 而非内脏器官和骨 症状进展迅速 对化疗非常敏感，对以铂类为基础的化疗可以 完全缓解 PROGNOSIS有报道 分化不良癌的中位生存大约13个月，分化不良腺癌的中位生存为8个月。该研究排除了结外生殖细胞肿瘤肿瘤和神经内分泌肿瘤。 DIAGNOSTIC EVALUATIONn 详细病史、体格检查，常规实验室和胸部射线n 胸部、腹部CT。了解纵隔和腹膜后情况n HCG和-fetoprotein。CEA、CA125、CA19-9、CA15-3无助于治疗反应预测TREATMENTv特殊类型肿瘤，按规范nLymphoma、 Ewing tumor、sarcomas 、neuroendocrine carcinomaTREATMENTv如果不属于特殊或任何特殊亚类肿瘤， 可能受益铂类联合化疗v有报道，RR为64，其中27CR. 中 位生存20个月，13病人无病生存超 过8年。v尽管某些临床特征与中位生存超过40个月相关：年轻、不抽烟、神经内分泌特征、单一转移部位（少于3处）、肿瘤位于纵隔、腹膜后、外周淋巴结v缺乏上述临床特征的病人，化疗选择应个体化。基于病人的PS状况和对经验性、试验性毒性治疗的迫切程度。 TREATMENT 年轻男性（50岁） 肿瘤位于中线：纵隔或腹膜后 症状发生时间短 TM升高：HCG 、-fetoprotein等生殖肿瘤综合征生殖肿瘤综合征POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITEnMost young males with poorly differentiated carcinoma and clinical features of extragonadal germ cell tumor have excellent responses to chemotherapy, and some are cured with treatment following guidelines for extragonadal germ cell tumorsPOORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITEngenetic analysis enables definitive diagnosis by detecting the i(12p) chromosomal abnormality specific for germ cell tumorsPOORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITE妊娠性绒癌妊娠性绒癌POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITE 年轻女性分化不良癌，尤其肺结节转移 近期的怀孕史，自发性流产、停经 血清HCG升高 腹部影像提示子宫增大大部分病人化疗可以治愈随着IP染色技术的改进，神经内分泌特征经常可见于分化不良癌，主要有两个亚类v组织学分级较低的癌，具有类癌和胰岛细胞肿瘤的组织结构特征v组织学分级较高的分化不良的癌POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITE神经内分泌型癌POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITE神经内分泌型癌常常具有类癌和胰岛细胞肿瘤的组织结构特征。临床症状的产生与生物学活性物质的释放有关（类癌综合征、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、卓艾氏综合征）原发灶位于小肠、直肠、支气管、胰腺，惰性生物学行为，进展缓慢。组织学分级较低的癌处理应遵照专业性类癌或胰岛细胞肿瘤治疗规范。依照临床情形，合适的措施包括，局部治疗（栓塞、切除、肝动脉结扎）、观察、善待定类似物、5Fu为基础或者其他化疗。 POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITE神经内分泌型癌组织学分级较低的癌POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITE神经内分泌型癌组织学分级较高的癌例如肺外小细胞癌，增值型类癌、MERKEL细胞肿瘤，结旁神经瘤侵袭型生物学行为，光镜诊断困难，IP染色可获得诊断可能化疗敏感，方案同小细胞肺癌POORLY DIFFERENTIATED CARCINOMAOF UNKNOWN PRIMARY SITEv应做胸部CT和纤维支气管镜寻找支气管原发癌灶。肺外来源的部位包括膀胱、宫颈、食管、卵巢、前列腺、唾液腺v化疗敏感，小细胞肺癌的标准方案转移性小细胞癌转移性小细胞癌高、中分化腺癌高、中分化腺癌ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITEEPIDEMIOLOGYn是最常见的原发灶不明癌类型，60%n随年龄增加，发病率增加n常不止一个转移灶，一般状况差n临床表现常由肝、肺、结节、骨转移灶引起n原发灶最终出现的仅1520%。甚至尸检，20% 30%仍不可见原发灶。n尸检提示：4050%原发灶位于胰腺、胆道、肺；其次为GI；乳腺、前列腺少见。EPIDEMIOLOGYn多数预后不良，中位生存46msn但可识别的敏感类型，新药联合、经验性化疗，有效率高，PS高者生存改善明显n大多数肿瘤的起源器官多来自肺或者胰腺，对全身治疗反应较差 PROGNOSISPATHOLOGYn 据腺管样结构，光镜诊断多明确n “papillary features” ，多为卵巢、甲状腺n“signet ring cells”，来自胃nPSA+，前列腺；ER+，提示女性乳腺TREATMENTn特殊类型治疗如后述n如果不能归为任何特殊亚类，应当以减症治疗为目的。n放疗可以用于脑转移、痛性骨病、脊髓压迫、上腔静脉综合征的症状减轻。外科手术可用来缓解泌尿和胃肠道的梗阻。PS较好的病人可以全身化疗。n少有证据支持能够改善中位生存的治疗，长期完全缓解罕见。n没有任何一个单一化疗方案可以作为理想的经验选择。近年新药的出现，重新激起了人们的兴趣n有报道卡铂、紫杉醇、VP-16联合治疗腺癌，RR47%，中位生存期11个月。紫杉醇与卡铂联合结果类似，有效率40，中位生存7个月 TREATMENTPATHOLOGYn高度关注分化不良腺癌n可能误诊（仅见少量或可疑腺管）n可能对治疗敏感，生物学性质独特1.重点进一步区分敏感肿瘤（IHS等）PATHOLOGYn 重点识别治疗相关性癌蛋白nEGFR, HER-2，等特异性治疗的靶蛋白DIAGNOSTIC EVALUATIONn 详细的病史和体格检查n 标准的实验室筛选检查及胸部X线、腹部CTn 所有男性，检查前列腺；女性乳腺、卵巢DIAGNOSTIC EVALUATIONv仅对有症状区进一步检查v无指征不必常规内镜检查vCEA、 CA19-9、CA15-3、CA125、 -HCG、-fetoprotein。对诊断和预后意义不大，但升高对评估疗效意义重大TREATMENTn 部分亚组有特殊治疗方法n 其余经验性治疗q多来自卵巢，少数可因胃、乳腺q卵巢外浆液性多灶癌n临床表现、组织学特征均似卵巢，癌限于腹膜表面CA125显著高， BRCA1 易突变，偶见于男性ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE女性恶性腹水女性恶性腹水Women with Peritoneal CarcinomatosisADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE女性恶性腹水女性恶性腹水Women with Peritoneal Carcinomatosisv治疗应当按照三期卵巢癌处理。包括： 减容手术v后续治疗为以铂类为基础的联合化疗v中位生存1231个月。v检测ER、PR。+，提示乳腺癌，详细检查乳腺v无其他转移灶，按隐匿期乳腺癌规范处理（手术、放疗、化疗）v术后标本4482%发现隐匿病灶， 2 cm v不手术者，随后50%原发灶显现女性腋窝淋巴结腺癌女性腋窝淋巴结腺癌Women with Axillary Lymph Node MetastasesADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE男性骨转移癌男性骨转移癌Men with Skeletal Metastasesn成骨性破坏，前列腺。PSA，DEn不典型前列腺，肺、纵膈、上腹淋巴结侵犯，无骨与盆腔淋巴结转移均按前列腺癌治疗（激素治疗）n溶骨性破坏、PSA-，应查肺、肾、结肠、甲状腺。考虑经验性化疗。ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITEn孤立转移灶。如果技术上可行，切除。切除后可放疗n化疗有争议，但分化不良者极有可能受益于铂类为基础的联合化疗腺癌孤立转移灶腺癌孤立转移灶Adenocarcinoma Presenting as a Single Metastatic LesionADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITEn5-Fu or doxorubicin based regimensn效果欠佳n cisplatin-based regimensn无优势显出nNovel agents：taxane-platinum regimens腺癌的经验性化疗腺癌的经验性化疗Empiric Chemotherapy for UPCADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITETREATMENTnsingle-agent gemcitabinengemcitabine irinotecan(1,000 mg/m2 days 1 and 8) and (100mg/m2 days 1 and 8), repeated every 21 daysADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITEn可能受益于化疗：转移灶位于淋巴结、软组织；转移病灶少；女性；分化不良癌n预后差：肝、骨转移者nPS好，应经验性化疗；PS差，仅支持治疗ADENOCARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITESQUAMOUS CARCINOMA OFUNKNOWN PRIMARY SITE鳞鳞 癌癌EPIDEMIOLOGYq 不常见，占UPC 5%。q 一般光镜能明确鳞癌诊断q 除两大亚组，于按隐匿性肺癌处理PROGNOSISo不属于任何特殊临床亚类的病人，预后不良，中位生存时间类似于肺或食道癌o在1539例病人的回顾性分析中发现，不经治疗的原发灶不明的鳞状细胞癌其中位生存时间为个月。经验化疗者为11个月，但该分析病例中包含有颈部淋巴结鳞癌转移 TREATMENTv特殊亚组按规范v其余，PS较好的病人，非小细胞肺 癌的化疗方案有效 SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES颈部淋巴结鳞癌转移颈部淋巴结鳞癌转移v最常见v一般为中老年患者，吸烟、饮酒v上、中颈部淋巴结：头颈部，咽、喉、 食管上段（全内镜检查）v下颈部、锁骨上淋巴结：肺SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES中高位颈部淋巴结鳞癌转移中高位颈部淋巴结鳞癌转移v如果发现原发灶，治疗方案应按原发肿瘤 的位置和区域淋巴结进行选择v如果不能发现原发灶，根治性颈部淋巴结 清扫，放疗。或者两者联合，长期无病生 存可达到3070。 SQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODES低颈部和锁上淋巴结鳞癌转移低颈部和锁上淋巴结鳞癌转移q该亚组应怀疑肺部是原发肿瘤部位q预后不如高位颈部转移癌q如果锁骨下未发现病灶，应给予强力局部治疗（外科手术或放疗）。10-15病人将获得长期无病生存。 特殊研究措施特殊研究措施nchromosomal analysisnDetection of EpsteinBarr virus genomeSQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODESnlow cervical or supraclavicular：as primary lung cancer, and results are inferior nno detectable disease below the clavicle should be treated with the same approach as are patients with higher cervical nodesSQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING CERVICAL LYMPH NODESSQUAMOUS CELL CARCINOMA INVOLVING INGUINAL LYMPH NODES鳞癌腹股沟淋巴结转移鳞癌腹股沟淋巴结转移n多数来源于生殖道、肛门直肠区n不能明确者，单发病灶可切除、放疗nplatinum-based chemotherapy nconcurrently with radiation therapyn多数原发肺nPS好可考虑NSCLC化疗方案n分化不上良鳞癌，进一步查；仍不能明确按分化不良癌处理鳞癌其他位置转移鳞癌其他位置转移SQUAMOUS CELL CARCINOMA METASTATIC TO OTHER SITESNEUROENDOCRINE CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY SITE原发灶不明的神经内分泌癌原发灶不明的神经内分泌癌EPIDEMIOLOGYn病理技术的进步，各种各样的神经内分泌来源癌被识别n多具有惰性的生物学行为和特征的组织学结构EPIDEMIOLOGYncarcinoid tumors, islet cell tumors, paragangliomas, pheochromocytomasnTypified by small cell lung cancernhas highgrade biology and no distinctive neuroendocrine features by light microscopy组织分级较低的神经内分泌肿瘤组织分级较低的神经内分泌肿瘤n类癌转移，多无明显原发灶发现，伴肝转移n可存在肿瘤分泌的生物活性物质所引起的症状n可来自类癌、胰岛细胞瘤，少数来自于肠n惰性生物学行为LOW-GRADE NEUROENDOCRINE CARCINOMAn 局部治疗：孤立灶切除，栓塞化疗n 症状治疗：善得定类似物，等n 全身治疗：5-FU基础的联合化疗n 支持治疗n Platinum为基础的联合化疗多无效LOW-GRADE NEUROENDOCRINE CARCINOMASMALL-CELL CARCINOMA小细胞癌小细胞癌 多支气管来源 肺外病灶也不少见：salivary gland， ovary， esophagus， bladder，prostate， cervix 针对有症状部位检查SMALL-CELL CARCINOMAphigh mitotic rate and aggressive biologypaggressive biology disseminated cancep化疗多敏感，尝试小细胞肺癌化疗方案POORLY DIFFERENTIATED NEUROENDOCRINE CARCINOMAu占分化不良癌的1015%u免疫组化或电镜区分u又被称为poorly differentiated neuroendocrine tumors”或“primitive neuroectodermal tumors”分化不良的神经内分泌癌分化不良的神经内分泌癌n 高度恶性，多处转移n 常侵及腹膜后、淋巴结、纵隔n 少有类癌综合症表现n “extrapulmonary small-cell carcinoma of unknown primary site.”POORLY DIFFERENTIATED NEUROENDOCRINE CARCINOMAn铂类联合或SCLC方案npaclitaxel/carboplatin/etoposiden单独病灶可切除，术后主张化疗POORLY DIFFERENTIATED NEUROENDOCRINE CARCINOMASUMMARY AND FUTURE DIRECTIONS总结与展望总结与展望n首要任务：识别可治肿瘤n按照临床表现和病理划类管理n进一步研究在于分子生物学技术的应用n不能归类的肿瘤经验性化疗： taxane/platinum-based chemotherapy SUMMARYFUTURE DIRECTIONSvarious oncoproteins, various new approachesincluding epidermal growth factor receptor inhibition, ras inhibition, and bcl-2 downregulation will play a role in the future treatment of these patients.