治疗充血性心力衰竭的药物

第第2121章章治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物Drugs Used in Congestive Heart Failure充血性心力衰竭充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF ) 是一种多原因多表现的是一种多原因多表现的“超负荷心肌病超负荷心肌病”，此时心，此时心脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供脏不能将静脉回心血量充分地排出，而造成动脉系统供血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，血不足及静脉系统淤血，引起的一系列临床症状和体征，故又称为故又称为慢性心功能不全慢性心功能不全（chronic cardiac insufficiency）( (一一) CHF) CHF时的病理生理学变化：时的病理生理学变化：概述心心 肌肌 病病 变变心脏前、后负荷心脏前、后负荷交感神经系统激活交感神经系统激活心肌收缩力心肌收缩力、心率心率、耗氧量耗氧量心输出量心输出量血管收缩血管收缩后负荷后负荷肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系系 统统 激激 活活水钠潴留、血容量水钠潴留、血容量前负荷前负荷心肌心肌 1-受体下调受体下调心肌收缩力心肌收缩力心率心率、耗氧量、耗氧量心脏肥大、变形心脏肥大、变形 静脉淤血静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）肺循环淤血（左心功能不全）咳嗽、咯血、咳嗽、咯血、呼吸困难（心源性哮喘）呼吸困难（心源性哮喘）体循环淤血（右心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）颈静脉怒张颈静脉怒张. 水肿水肿. 肝脾肿大肝脾肿大. 腹水腹水胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻胃肠道淤血：恶心、呕吐、腹泻（扩血管药扩血管药）（利尿药利尿药） （正性肌力药物正性肌力药物） (ACEI)(ACEI)概述（二）药物作用环节及分类：（二）药物作用环节及分类：1. 正性肌力药物正性肌力药物 1）强心苷类强心苷类 caidiac glycosides: 地高辛，地高辛，2）非苷类正性肌力药物非苷类正性肌力药物： 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂：米力农：米力农, 维司力农；维司力农； -受体激动药受体激动药：多巴酚丁胺：多巴酚丁胺2 . 减负荷药物减负荷药物 1） 血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦 2） -受体阻断药受体阻断药: 美托洛尔美托洛尔 3）利尿药利尿药 4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（NO供体药）供体药）3.逆转心肌重构肥厚药逆转心肌重构肥厚药: ACEI:卡托普利等卡托普利等（一）（一）强心苷（甙）强心苷（甙） cardiac glycoside 【来源】【来源】来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有药物。临床常用的有 地高辛地高辛(digoxin,中效类中效类), 洋地黄毒洋地黄毒苷苷(digitoxin，慢效类，慢效类) 及及毛花苷丙毛花苷丙(cedilanide，速效类，速效类)。一、正性肌力药物一、正性肌力药物OOOOHOHCH3HCH3HC16H31O531417BACD甾核甾核 内酯环内酯环三分子洋地黄毒糖三分子洋地黄毒糖地高辛的化学结构地高辛的化学结构 苷元苷元( 配基配基 )强心苷强心苷不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表 药物药物 羟基羟基 吸收率吸收率 蛋白结合蛋白结合 肝肠循环肝肠循环 生物转化生物转化 肾排出肾排出 血浆血浆 (%) (%) (%) (%) (%) t1/2 洋地黄毒苷洋地黄毒苷 1 90100 97 27 3070 10 57d 地高辛地高辛 2 6085 30 6.8 510 6090 3336h 毛花苷丙毛花苷丙 多个多个 2040 5 少少 极少极少 90100 33h毒毛花苷毒毛花苷K 多个多个 25 5 少少 0 90100 1219h强心苷强心苷【药理作用】【药理作用】 1、对心脏的作用、对心脏的作用（1）正性肌力作用（）正性肌力作用（ 加强心肌收缩力），加强心肌收缩力），特点特点： 1) 加快心肌收缩速度加快心肌收缩速度, 缩短收缩期缩短收缩期: 相对延长舒张期相对延长舒张期,回流量回流量; (心电图表现：心电图表现：Q-T间期缩短间期缩短); 2) 降低已扩大心脏的耗氧量降低已扩大心脏的耗氧量：(心肌收缩力，心室壁张力，心率)对对CHF心脏心脏收缩力 耗氧量; 心排血量心室内残余血量心室容积心室容积室壁张力 耗氧量; 心率耗氧量 总耗氧量总耗氧量； (心电图表现：心电图表现：S-T段下降，呈鱼钩状，段下降，呈鱼钩状，T波低平甚至倒置波低平甚至倒置)；3) 增加心输出量增加心输出量:强心苷强心苷（2 2）负性频率作用负性频率作用 (减慢心率减慢心率) 治疗量：治疗量： 对对CHF心脏：心脏： 1.1.心肌收缩力心肌收缩力窦弓压力感受器窦弓压力感受器反射性反射性兴奋迷走兴奋迷走神经神经 窦房结窦房结自律性自律性 心率心率 ； 2. 增加心肌对迷走神经的敏感性增加心肌对迷走神经的敏感性; ; （心电图：（心电图：P-P间期延长）间期延长） 中毒量中毒量：兴奋交感神经中枢及外周兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常各种心律失常 强心苷强心苷（3 3）对心肌传导组织的影响：）对心肌传导组织的影响：（治疗量（治疗量）1)1)心房肌心房肌：传导加快传导加快 迷走神经兴奋性促K+外流心房肌静息电位加大零相除极速度心房传导速度2)2)房室结房室结: :传导减慢传导减慢 迷走神经兴奋性Ca2+内流传导 （心电图心电图：P-R 间期延长）间期延长）3)3)浦氏纤维浦氏纤维: :传导减慢传导减慢 直接作用直接作用 中毒量：中毒量：抑制浦氏纤维Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位(负值变小)浦氏纤维传导 室性心动过速强心苷强心苷（4 4）对心电图的影响）对心电图的影响： 治疗量治疗量特点特点：S-TS-T段下降，呈鱼钩状；段下降，呈鱼钩状；T T波低平甚至倒置波低平甚至倒置； -心肌代谢心肌代谢 耗氧量耗氧量 Q-TQ-T间期缩短间期缩短：反映浦氏纤维和心室肌的反映浦氏纤维和心室肌的ERPERP和和APDAPD缩短缩短 P-RP-R间期延长：间期延长：-反映房室传导减慢反映房室传导减慢 P-PP-P间期延长：间期延长：反映窦性频率减慢反映窦性频率减慢 -负性频率作用负性频率作用 中毒量中毒量：会引起各种心率失常，心电图也会有相应变化。：会引起各种心率失常，心电图也会有相应变化。强心苷对心电图的影响强心苷对心电图的影响PRTPQSPQRSTP幻灯片 889幻灯片 1010强心苷强心苷2、对神经系统的作用：、对神经系统的作用： 1）交感）交感-副交感神经系统：副交感神经系统： 治疗量治疗量: 负性频率作用负性频率作用 兴奋迷走神经中枢及外周兴奋迷走神经中枢及外周心率心率 ； 中毒量中毒量：兴奋交感神经中枢及外周兴奋交感神经中枢及外周各种心律失常各种心律失常 2 2）中毒量中毒量：兴奋延脑极后区催吐化学感受区兴奋延脑极后区催吐化学感受区呕吐呕吐; ; 3 3）严重中毒严重中毒：兴奋中枢神经：兴奋中枢神经行为或精神失常行为或精神失常, ,谵妄谵妄, ,惊厥惊厥。3 3、利尿作用、利尿作用： 正性肌力作用正性肌力作用肾血流量肾血流量-肾小球滤过功能肾小球滤过功能 竞争性拮抗醛固酮竞争性拮抗醛固酮肾小管对肾小管对Na+Na+重吸收重吸收 强心苷强心苷【正性肌力作用机制】【正性肌力作用机制】1.1.抑制心肌细胞膜上抑制心肌细胞膜上NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶亚单位构象改变: (1)(1)细胞内细胞内NaNa+ +NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 双向交换机制双向交换机制NaNa+ +内流内流,Ca,Ca2+2+外流外流or Naor Na+ +外流外流,Ca,Ca2+2+内流内流 细胞内细胞内CaCa2+2+-收缩力；(2)(2)细胞内细胞内K K+ +( (中毒量中毒量) )：K+外流最大舒张电位(负值变小） 与阈电位距离变小心肌细胞自律性； 细胞内严重失K+ 静息膜电位变小零相除极速度变慢- -传导变慢2.促使肌浆网释放Ca2+“以以CaCa2+2+释释CaCa2+2+过程过程”（此作用与Na+-K+-ATP 酶无关）细胞内Ca2+强心苷强心苷【临床应用】【临床应用】 一、慢性心功能不全（慢性心功能不全（CHFCHF）：）：1.1.伴有心房纤颤伴有心房纤颤,疗效最好；2.2.心脏前后负荷加重心脏前后负荷加重:(高血压,瓣膜关闭不全) 疗效良好； 3.3.心肌病变心肌病变:（心肌炎，严重心肌损伤，肺源性心脏病，继发于甲亢，严重贫血，维生素B1缺乏所致） 疗效较差；4.4.伴有机械性阻塞伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，大量心包积液） 效差，甚至无效。强心苷强心苷 二、心律失常：（快速型室上性）二、心律失常：（快速型室上性） 1 1 、心房纤颤、心房纤颤：400-650 次/分, 强心苷: 兴奋迷走神经负性频率作用房室传导房室结中隐匿性传导心室率 2 2、心房扑动、心房扑动：320-360次/分, 强心苷:心房传导加快心房有效不应期(ERP)使扑动变为颤动隐匿性传导心室率； 3、室上性阵发性心动过速：（现已少用)强心苷强心苷【毒性反应】【毒性反应】（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的（治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60%60%） 1胃肠道反应胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，（较常见，较早出现）， -兴奋延脑极后区催吐化学感受中枢所致。剧烈呕吐可致失钾； - 注意鉴别：是否由强心苷用量不足，心功不全未得控制，胃肠道淤血所致。 2 2中枢神经系统反应中枢神经系统反应：眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常：黄绿视症黄绿视症，为中毒先兆，停药指征之一停药指征之一。 3 3心毒性反应心毒性反应：（最严重的毒性反应）：（最严重的毒性反应）强心苷强心苷1) 快速性心律失常：快速性心律失常：室性早搏：室性早搏：房室结性心动过速，室性心室性心动过速动过速，甚至室颤。停药指征之一停药指征之一。发生机制发生机制： .Na+-K+-ATP酶抑制心肌细胞严重失钾 膜静息电位或最大舒张电位变小（负值变小）接近阈电位，易被激动自律性； .Ca2+ 内流浦氏纤维自律性引起迟后去极，触发活动异位节律点自律性。 2) 2) 房室传导阻滞房室传导阻滞：Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌细胞严重失钾 静息膜电位变小 （负值变小）零相斜率 传导速度 3)3)窦性心动过缓窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性所致。 心率心率 603ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药； 3 3注意药物相互作用注意药物相互作用： .奎尼丁奎尼丁：增加地高辛生物利用度,减少其肾脏清除,及置换出组织中地高辛合用时减少地高辛用量30-50%。 .排钾利尿药排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； .钙拮抗剂钙拮抗剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌 减量50%； .拟肾上腺素药拟肾上腺素药：提高心肌自律性对强心苷敏感性毒性; .肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂：抑制剂： 米力农米力农 milrinone，维司力农，维司力农 vesnarinone机制：抑制心血管内磷酸二酯酶机制：抑制心血管内磷酸二酯酶活性活性cAMP降解降解 ，含量，含量 -兼具正性肌力与舒张血管作用。兼具正性肌力与舒张血管作用。特点：（特点：（1）起效快，维持短，长期疗效不佳）起效快，维持短，长期疗效不佳，； （2）不良反应重：）不良反应重： （3）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药）主要用于顽固性心衰，作短期静脉给药.（二）非强心苷类正性肌力药物（二）非强心苷类正性肌力药物非强心苷类正性肌力药物非强心苷类正性肌力药物 -受体激动药受体激动药： 多巴酚丁胺多巴酚丁胺(dobutamine)，异波巴胺（，异波巴胺（ibopamine）机制：心脏机制：心脏 1-受体受体 -正性肌力作用正性肌力作用心输出量心输出量 血管血管 2-受体受体 -血管扩张血管扩张外周阻力外周阻力 -后负荷后负荷 特点：特点：1.口服吸收差，作用维持短； 2. 易致心悸，心律失常 3. 用于强心苷疗效不佳时的短期支持疗法血管紧张素血管紧张素 I 转化酶抑制剂转化酶抑制剂(ACEI)： 卡托普利（卡托普利（captopril），依那普利（），依那普利（enalapril）,【治疗【治疗CHFCHF的作用机制】的作用机制】1 1、抑制血管紧张素（、抑制血管紧张素（AngIAngI）转化酶（）转化酶（ACEACE）的活性：）的活性： 抑制抑制ACEACE活性活性AngIAngI向向AngIIAngII转化转化 减少缓激肽降解减少缓激肽降解促进促进NO(NO(抗生长抗生长, ,抗细胞有丝分裂抗细胞有丝分裂) )、EDHFEDHF和和PGIPGI2 2的生成的生成; ; 降低血中儿茶酚胺、加压素及降低血中儿茶酚胺、加压素及ET1ET1等血管收缩物质的含量，等血管收缩物质的含量，2 2、对血流动力学影响：扩张血管，心输出量、对血流动力学影响：扩张血管，心输出量 3 3、抑制心肌及血管的肥厚、增生、抑制心肌及血管的肥厚、增生二、血管紧张素系统抑制剂二、血管紧张素系统抑制剂【逆转重构肥厚的机制】【逆转重构肥厚的机制】1 1、ACEIACEI AngII AngII 细胞内细胞内DNA,RNADNA,RNA含量含量 蛋白质蛋白质合成合成促生长作用促生长作用 2 2、ACEIACEI AngII AngII 原癌基因原癌基因c-fos,c-myc,c-junc-fos,c-myc,c-jun表达表达 细胞生长增殖细胞生长增殖 【治疗【治疗CHFCHF特点】特点】1 1、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好；、减心脏负荷，抑制代偿性心肌肥厚效果好；2 2、缓解症状慢；、缓解症状慢；3 3、不良反应较多。、不良反应较多。血管紧张素血管紧张素I I转化酶抑制剂转化酶抑制剂(ACEI)(ACEI)三、三、 -受体阻断药：受体阻断药：美托洛尔美托洛尔 metoprolol ， 机制机制:1）上调）上调 -R数量，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性；数量，恢复心肌对内源性儿茶酚胺的敏感性； 2）拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。）拮抗交感神经活性增高所致缩血管作用。 特点特点:1）具负性肌力作用，故须从小量开始，并与强心苷合用；）具负性肌力作用，故须从小量开始，并与强心苷合用； 2）主要用于扩张性心肌病所致心衰。）主要用于扩张性心肌病所致心衰。扩血管药（减后负荷药）扩血管药（减后负荷药） （见第（见第23章抗高血压药）章抗高血压药）机制：（1）舒张静脉（容量血管）-静脉回心血量前负荷 -左室舒张末压缓解肺淤血症状； （2）舒张小动脉（阻力血管）-外周阻力后负荷 -心输出量增加动脉供血；特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳；（2）不良反应亦多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。利尿药（减前负荷药）利尿药（减前负荷药） （见第（见第27章利尿药）章利尿药）主要用于轻度或中度心衰患者，尤其适于左心室舒张期充盈压升高（即前负荷升高）的心率不快易发生强心苷中毒的病例。