分析流行病学在暴发调查中的应用

引例引例lXX学校有26名学生陆续出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，可能是食物中毒造成，据了解，这些学生平时都在学校食堂就餐l流调人员赶赴医院，制定病例定义，开展病例流行病学个案调查，进行病例样本采样l现场卫生学调查：赶赴学校，对相关负责人和厨房工作人员进行调查，对可疑食物样品进行采集l2病例粪便和某食物检出蜡样芽孢杆菌，综合调查情况，得出结论：该事件为一起因食用学校食堂该事件为一起因食用学校食堂XXXX食品造成的食物中毒食品造成的食物中毒爆发调查中有了初步假设，并已经进行了以下步骤，下一步要做什么？疾病特征疾病特征+时间分布时间分布+地区分布地区分布+人群分布人群分布+通过访谈建立假设通过访谈建立假设+考虑异常值考虑异常值 =得到关于暴露的假设得到关于暴露的假设10 steps of an outbreak investigation准备现场工作准备现场工作 Prepare for field work证实暴发存在证实暴发存在 Establish existence of an outbreakTimeVerify the diagnosis 验证诊断验证诊断Define, count, and interview cases 定义，计数，采访病例定义，计数，采访病例确定人、地点和时间特征确定人、地点和时间特征 Characterize person, place and timeDevelop a hypothesis 提出假设提出假设Develop analytic study to test hypothesis 通过分析研究验证假说通过分析研究验证假说Reconsider, refine, retest hypothesis 再推敲，修正和再检验假说再推敲，修正和再检验假说实施控制措施实施控制措施 Implement Control将调查结果进行交流将调查结果进行交流 Communicate Findings设计一个分析性研究来检验假设设计一个分析性研究来检验假设l暴发调查中结局已经发生，可以使用回顾性队列研究和病例对照研究验证假说二者验证暴露假设的可信度基本一致均是研究既往的暴露和疾病的关联回顾性的收集既往资料l小范围确定人群可选择回顾性队列研究，未确定人群需要快速调查可选择病例对照研究病例对照研究和队列研究属于分析流行病学研究方法流行病学研究设计流行病学研究设计 Epidemiologic Study DesignsEpidemiologic Study Designs信度信度 Validity花费花费Cost* 个案* 病例系列* 横断面研究* 病例对照/回顾性队列研究* 队列研究*试验研究* 生态学研究分析性流行病学常使用的术语 病例对照研究的原理暴露暴露 结局结局 按照疾病状态确定调查对象，分为病例和对照两组，了解病例组和对照按照疾病状态确定调查对象，分为病例和对照两组，了解病例组和对照组既往的暴露情况，比较病例组和对照组的暴露率，如果病例组暴露率组既往的暴露情况，比较病例组和对照组的暴露率，如果病例组暴露率和对照组暴露率有差异，则认为暴露与发病有关和对照组暴露率有差异，则认为暴露与发病有关时间时间病例组病例组研究开始研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向调查方向对照组对照组队列研究基本原理时间过去 现在 将来 回顾性收集历史资料回顾性收集历史资料前瞻性收集资料前瞻性收集资料暴露组非暴露组暴露组非暴露组研究开始研究开始 回顾性回顾性 前瞻性前瞻性 在人群中，某种暴露与疾病的关系在人群中，某种暴露与疾病的关系 疾病疾病 暴露暴露+-合计合计罹患率罹患率+ABA+BA/(A+B)-CDC+DC/(C+D)合计合计A+CB+D A+B+C+D人群罹患率人群罹患率 = (A+C)/(A+B+C+D)根据人群数据进行一些基本的流行病学比较根据人群数据进行一些基本的流行病学比较率差率差RD=A/(A+B)C/(C+D)率比率比RR=A/(A+B)/C/(C+D)=(AC+AD)/(AC+BC)比值比比值比OR=(A/B)/(C/D)=(A/C)/(B/D)=AD/BC疾病疾病暴露暴露+-合计合计罹患率罹患率AR x+ABA+BA/(A+B)-CDC+DC/(C+D)Total 合计合计A+CB+D A+B+C+D疾病疾病暴露暴露+-合计合计 AR x+50950100050/1000参照参照-10990100010/1000Total 合计合计601940200060/2000率差率差RD= 50/1000 10/1000 = 40/1000率比率比RR= 50/1000 / 10/1000 =5.0根据人群数据进行一些基本的流行病学比较根据人群数据进行一些基本的流行病学比较从同一从同一2X22X2表也可以计算比值和比值比表也可以计算比值和比值比 Odds and odds ratios may be calculated from the same Odds and odds ratios may be calculated from the same 2x2 table2x2 table疾病疾病暴露暴露+-疾病比值疾病比值+ABA/(A+B)B/(A+B)- (参照参照)CDC/(C+D)D/(C+D)暴露比值暴露比值A/(A+C)C/(A+C)B/(B+D)D/(B+D)暴露的比值比暴露的比值比疾病的比值比疾病的比值比=(A/C)/(B/D)=AD/BC=(A/B)/(C/D)=(A/D)/(B/C)=AD/BC暴露比值比与疾病比值比完全相等暴露比值比与疾病比值比完全相等 Odds ratios from exposure or disease odds are Odds ratios from exposure or disease odds are identicalidenticalDisease 疾病疾病Exposure 暴露暴露+-Odds of disease+509505/95 = 1/19Reference 参照参照-109901/99Odds of exposure5/195/99暴露的比值比暴露的比值比= (5)/(95/99) = 5*99/95=99/19疾病的比值比疾病的比值比= (1/19)/(1/99)=99/19比值比也是病例与非病例的交叉乘积比比值比也是病例与非病例的交叉乘积比 OR can be calculated by the cross product of cases and OR can be calculated by the cross product of cases and not illnot illDisease 疾病疾病Exposure 暴露暴露+-Total 合计合计+ABA+BReference 参照参照-CDC+DTotal 合计合计A+CB+DA+B+C+DADBCOR=(A/B)/(C/D)=(A/C)/(B/D)=RRRR是疾病与总计之间的交叉乘积比是疾病与总计之间的交叉乘积比 RR can be calculated by the cross product of cases RR can be calculated by the cross product of cases and totalsand totalsDisease 疾病疾病Exposure 暴露暴露+-Total 合计合计+ABA+BReference 参照参照-CDC+DTotal 合计合计A+CB+DA+B+C+DRR=A/(A+B)/C/(C+D)=A(C+D)/C(A+B) =AC+ADAC+BC队列研究中反映疾病和暴露之间关联强度的指标队列研究中反映疾病和暴露之间关联强度的指标之一：之一：RRRR（rate ratiorate ratio，相对危险度），相对危险度）RR： 暴露组发病或死亡的风险是非暴露组的多少倍 病例病例 对照对照 合计合计暴露暴露 a b a+b未暴露未暴露 c d c+d合计合计 a+c b+dRR = = =暴露组的罹患率暴露组的罹患率非暴露组的罹患率非暴露组的罹患率暴露组的罹患率暴露组的罹患率= a (a+b)非暴露组的罹患率非暴露组的罹患率= c(c+d)a/(a+b)c/(c+d)ac+adac+bc病例对照研究中反映疾病和暴露之间关联强度的病例对照研究中反映疾病和暴露之间关联强度的指标：指标： OR OR（odds ratioodds ratio，比值比），比值比）比值（比值（Odds）：某事物发生的可能性与不发生的可能性之比）：某事物发生的可能性与不发生的可能性之比 病例病例 对照对照 合计合计暴露暴露 a b a+b未暴露未暴露 c d c+d合计合计 a+c b+d比值比比值比OR = = = ad/bc 病例组的暴露的比值病例组的暴露的比值对照组的暴露的比值对照组的暴露的比值病例组的暴露比值病例组的暴露比值= =a/ca/(a+c) c/(a+c)对照组的暴露比值对照组的暴露比值= =b/db/(b+d) d/(b+d)a/cb/d比值比比值比(OR)与危险比与危险比(RR)之间的关系之间的关系When RR 1, OR RRWhen RR 1, OR RRWhen RR = 1, OR = RR = 101RR ORRROR如果疾病很罕见，则如果疾病很罕见，则 ac 很小，很小， OR 和和 RR 几乎一致几乎一致疾病疾病暴露暴露+-总数总数 AR+aba+ba/(a+b)-cdc+dc/(c+d)总数总数a+cb+da+b+c+dRR: a/(a+b) / c/(c+d) =(ac+ad)/(ac+bc)OR: (a/b)/(c/d)=(a/c)/(b/d)= ad/bcac+adac+bcadbcRROR如果疾病很罕见，则如果疾病很罕见，则 ac 很小，很小， OR 和和 RR 几乎一致几乎一致Disease 疾病疾病Exposure 暴露暴露+-Total 总数总数+59951000Reference 参考值参考值-19991000Total 总数总数a+cb+da+b+c+dDisease 疾病疾病Exposure 暴露暴露+-Total 总数总数+509501000Reference 参考值参考值-109901000Total 总数总数a+cb+da+b+c+d5(999)1(995)5+5(999)5+1(995)50(990)10(950)500+50(990)500+10(950)499599550001000495009500=5.02=5.0= 5.2=5.05000010000ORRR ORRR OR高估RRSource: JAMA, November 18, 1998Vol 280, No. 19 Whats the Relative Risk?Zhang & Yu病例对照与队列研究的比较病例对照与队列研究的比较疾病疾病暴露暴露+-合计合计+ABA+B-CDC+D合计合计A+CB+DA+B+C+D回顾性队列研究从暴露开始进行抽样回顾性队列研究从暴露开始进行抽样 疾病疾病暴露暴露+-合计合计+AB(A+B)k参照参照-CD(C+D)jTotal 合计合计k = 暴露人群抽样比例，暴露人群抽样比例，1%，10%，70%，100%j = 非暴露人群的抽样比例，非暴露人群的抽样比例， 1%，10%，70%，100%分布结果在表中分布结果在表中疾病疾病暴露暴露+-合计合计+AkBk(A+B)k-CjDj(C+D)jTotal 合计合计A+CB+DA+B+C+D抽样比例约除，得到人群的抽样比例约除，得到人群的RD, RR, ORRD, RR, OR疾病疾病暴露暴露+-合计合计+AkBk(A+B)k-CjDj(C+D)jTotal 合计合计A+CB+DA+B+C+DRD=Ak/(A+B)k-Cj/(C+D)j =A/(A+B)-C/(C+D)RR = Ak/(A+B)k/Cj/(C+D)j = A/(A+B)/C/(C+D)= (AC+AD)/(AC+BC)OR = (Ak/Bk)/(Cj/Dj) = (A/B)/(C/D) = AD/BC病例对照研究是从疾病状态开始抽样病例对照研究是从疾病状态开始抽样疾病疾病暴露暴露+-Total 合计合计+A+B-C+D合计合计(A+C)k(B+D)jA+B+C+Dk = 病例中的抽样比例，病例中的抽样比例，70%，100%j = 对照中的抽样比例，对照中的抽样比例，0.1%，5%分布结果在表中分布结果在表中疾病疾病暴露暴露+-Total 合计合计+AkBjA+B-CkDjC+D合计合计(A+C)k(B+D)jA+B+C+D抽样比例约除，得到人群的抽样比例约除，得到人群的OROR疾病疾病暴露暴露+-Total 合计合计+AkBjA+B-CkDjC+D合计合计(A+C)k(B+D)jA+B+C+DOR = (Ak/Bj)/(Ck/Dj) = ADjk/BCjk = AD/BC假定在人群中随机抽取样本作为对照假定在人群中随机抽取样本作为对照疾病疾病暴露暴露+-合计合计+AkBj(A+B)j-CkDj(C+D)j合计合计(A+C)k(B+D)j(A+B+C+D)j这种研究称为这种研究称为“病例病例- -参比研究参比研究”，或者病例，或者病例队列研究队列研究疾病疾病暴露暴露+-合计合计+AkB(A+B)j参照参照-CkD(C+D)j合计合计(A+C)k(B+D)(A+B+C+D)j此时，交叉积比是人群此时，交叉积比是人群RRRR，而非，而非OR OR 疾病疾病暴露暴露+-合计合计+AkB(A+B)j-CkD(C+D)j合计合计(A+C)k(B+D)(A+B+C+D)j 交叉积比交叉积比 = Ak(C+D)j/Ck(A+B)j=A/(A+B)/C/(C+D)=A(C+D)/C(A+B)=RR病例对照研究的用途l广泛应用于研究病因、暴发调查和干预措施评价等方面广泛应用于研究病因、暴发调查和干预措施评价等方面l是研究罕见疾病危险因素的比较实际可行的方法是研究罕见疾病危险因素的比较实际可行的方法l在公共卫生事件调查中，可为疾病控制所需采取的措施提供依据在公共卫生事件调查中，可为疾病控制所需采取的措施提供依据例如：学校诺如病毒暴发，调查暴发的危险因素初步调查：食物和人传人可能性小，水源性暴发非常可能形成假设：水源污染导致诺如病毒暴发使用病例对照研究验证该假设，为采取控制措施提供依据病例对照研究的分类l未匹配(成组)病例对照研究l匹配的病例对照研究频数匹配个体匹配病例对照研究的主要步骤病例对照研究的主要步骤l提出假设l定义并选择病例l定义并选择对照l确定样本量l测量暴露l比较病例和对照的暴露史提出假设l通过查阅文献、病例访谈以及描述流行病学等工作的基础上，确定待检验的可疑危险因素l例如：学校诺如病毒胃肠炎暴发中，学生饮用桶装水是诺如病毒胃肠炎发病的危险因素定义并选择病例l病例的定义可根据待研究疾病已有的标准，或自己根据实际情况制定一个病例定义的标准l病例的选择原则尽量提高特异度，选择确诊病例和可能病例，以减少错误分类选择新发的病例，回忆清楚病例要有代表性病例的来源l医院的病人（容易产生选择偏倚）l人群中的病例l某种研究队列中随访发现的病例l以及其他疾病登记系统、保险公司记录中的病例等应注意是否能代表病例的总体应注意是否能代表病例的总体l疑似病例：2013年5月1日以来，该县年龄在14岁以下，急性起病，发热37.5，伴头痛或呕吐者（不伴腹泻的呕吐）l可能病例：疑似病例中脑脊液呈病毒性脑炎样改变l确诊病例：疑似病例或可能病例中，从粪便或脑脊液标本中分离出Echo30病毒 2013年年5月月20日，某市日，某市CDC报告报告A县发生病毒性脑炎县发生病毒性脑炎流行，流行， 1，说明暴露因素与疾病存在“正”关联，是疾病的危险因素 OR 1，说明暴露因素与疾病存在“负”关联，是疾病的保护因素l判断暴露与疾病的关系是否有统计学差异 95%CI不包含1差异有统计学意义，95%CI包含1则无统计学意义 也可通过X2和P值判断，P0.05，说明有统计学意义l不能只依靠95%CI或P值判断，需结合点值估计和样本量 样本量大，更容易检验出差异 样本量小，不容易检验出差异l单一的暴露因素时，使用单因素分析方法即可l如有多个暴露因素时，需采用分层或多因素分析的方法l有些危险因素可进一步分析剂量反应关系分析剂量反应关系l如：学校菌痢暴发中，饮用生水量越多，发病风险越高1 1：1 1配对四格表与普通四格表的配对四格表与普通四格表的区别：格子中的数字为对字数区别：格子中的数字为对字数bcOR 对照对照病例病例合计合计暴露暴露未未暴露暴露暴露暴露a ab ba+ba+b未未暴露暴露c cd dc+dc+d合计合计a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+dbcadOR 病例病例合计合计病例病例对照对照暴露暴露a ab ba+ba+b未未暴露暴露c cd dc+dc+d合计合计a+ca+cb+db+da+b+c+da+b+c+d1：n配对OR值计算公式l = =暴露病例中暴露状况不一致的对子（暴露病例中暴露状况不一致的对子（DPsDPs）总数）总数 / /非暴露病例中非暴露病例中暴露状况暴露状况不一致的对子（不一致的对子（DPsDPs）总数）总数 病例是否病例是否暴露暴露对照暴露人数对照暴露人数3 ：32 ：31 ：30 ：3是是abcd否否efgh病例是否病例是否使用使用RelyRely对照使用对照使用RelyRely数数3 3 ：3 32 2 ：3 31 1 ：3 30 0 ：3 3是是a ab bc cd d否否e ef fg gh h病例使用病例使用RelyRely对照使用对照使用RelyRely数数3 3 ：3 32 2 ：3 31 1 ：3 30 0 ：3 3是是+/+/+0 DPs0 DPs+/+/+- -1 DPs1 DPs+/+/+- - -2 DPs2 DPs+/+/- - - - -3 DPs3 DPs否否-/ -/+3 DPs3 DPs-/ -/+- -2 DPs2 DPs-/ -/+ +- - -1 DPs1 DPs-/- - -/- - -0 DPs0 DPs)0()1()2()3()3()2()1()0(DPshDPsgDPsfDPseDPsdDPscDPsbDPsaOR练习练习1：人感染：人感染H7N9禽流感案例禽流感案例回顾性队列研究回顾性队列研究 l优优 点点l缺缺 点点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必 符合要求符合要求需要完整可靠的暴露和结局的历史记录或档案需要完整可靠的暴露和结局的历史记录或档案材料材料 确定研究因素确定研究因素 确定研究结局确定研究结局 确定研究现场与研究人群确定研究现场与研究人群 确定样本量确定样本量 资料的收集与随访资料的收集与随访 质量控制质量控制 研究设计与实施研究设计与实施确定研究因素确定研究因素 暴露因素暴露因素：在描述性研究和病例对：在描述性研究和病例对照研究的基础上确定照研究的基础上确定 可能影响结局的因素可能影响结局的因素：混杂因素及：混杂因素及人口学特征等人口学特征等发病、死亡、健康状况和生命质量发病、死亡、健康状况和生命质量定性或定量定性或定量可多个或多方面可多个或多方面 确定研究结局确定研究结局吸烟吸烟吸烟吸烟 慢性慢性支气支气管炎管炎冠心冠心病病肺癌肺癌结局的测量结局的测量 采用国际或国内通用的采用国际或国内通用的标准标准暴露人群选择暴露人群选择对照人群的选择对照人群的选择 确定样本量确定样本量影响样本量的因素影响样本量的因素 l暴露组与对照组的比例暴露组与对照组的比例l对照人群中所研究疾病的发病率对照人群中所研究疾病的发病率p0l暴露组与对照组人群发病率之差暴露组与对照组人群发病率之差p1-p0l第一类错误第一类错误值值l把握度把握度(power) 1-p : 两个发病率的平均值两个发病率的平均值p1：暴露组预期发病率：暴露组预期发病率p0：对照组预期发病率：对照组预期发病率样本量的计算：样本量的计算： 公式计算（公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等） 软件软件201211002ppqpqpzpqzn队列研究样本量的参数填入需要的五个指标可以更改任何一个变量后按F4重新计算结果资料的收集与随访资料的收集与随访随访随访(follow up)l随访对象、内容和方法随访对象、内容和方法l 随访间隔随访间隔l 随访者随访者l 观察终点（观察终点（研究对象出现了预期的结果研究对象出现了预期的结果）l 观察终止时间（观察终止时间（整个研究工作截止的时间整个研究工作截止的时间）资料收集方法资料收集方法l 相对危险度相对危险度l 归因危险度归因危险度l 归因危险度百分比归因危险度百分比l 人群归因危险度人群归因危险度l 人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比l 剂量剂量- -反应关系反应关系相对危险度（相对危险度（relative risk, RR ）l 又叫又叫危险度比（危险度比（risk ratio）或或率比率比(rate ratio, RR)l 即暴露组的发病率与对照组发病率之比。即暴露组的发病率与对照组发病率之比。归因危险度归因危险度 (attributable risk, AR )l又叫率差又叫率差 、超额危险度超额危险度 l即暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值即暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值RR与与AR的区别的区别心血管疾病心血管疾病肺癌肺癌疾病疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸烟者非吸烟者吸烟者吸烟者（1/10万人年）万人年）归因危险度百分比归因危险度百分比AR%AR%（病因分值（病因分值EFEF） RR%100%0eIIIeAR%1001%RRARl指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。分占全部发病或死亡的百分比。l意义：暴露人群中的发病或死亡归因于暴露意义：暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比的部分占全部发病或死亡的百分比 人群归因危险度人群归因危险度 ( (population attributable risk, PAR) ) PAR= ItI0 I It t：总人群率：总人群率I Io o：非暴露组率：非暴露组率l指总人群发病率中归因于暴露的部分指总人群发病率中归因于暴露的部分l意义意义人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR PAR % % %100%0ttIIIPAR%100111%RRPRRPPARee或或 P Pe e：总人群的暴露比例：总人群的暴露比例l 意义意义暴露水平在两个以上暴露水平在两个以上疾病疾病暴露暴露+-合计合计+a3b3a3+b3+a2b2a2+b2+a1b1a1+b1参照参照-a0b0a0+b0合计合计aba+b每个暴露水平都应与一个共同参照水平比较每个暴露水平都应与一个共同参照水平比较疾病疾病暴露暴露+-合计合计+a3b3a3+b3+a2b2a2+b2+a1b1a1+b1参照参照-a0b0a0+b0合计合计ab(a+b)OR=a3b0/b3a0RR=a3/(a3+b3) /a0/(a0+b0)=a3(a0+b0)/a0(a3+b3)疾病疾病暴露暴露+-合计合计+a3b3a3+b3+a2b2a2+b2+a1b1a1+b1参照参照-a0b0a0+b0合计合计ab(a+b)OR=a2b0/b2a0RR=a2/(a2+b2) /a0/(a0+b0)=a2(a0+b0)/a0(a2+b2)每个暴露水平都应与一个共同参照水平比较每个暴露水平都应与一个共同参照水平比较剂量反应关系的判断：线性趋势剂量反应关系的判断：线性趋势X2检验检验 病例病例 对照对照 OR 0杯杯 10 20 参考组参考组 1杯杯 20 12 3.33 2杯杯 20 11 3.64 3杯杯 24 13 3.69 趋势趋势X2=5.7，P0.05暴露杯数暴露杯数OR剂量反应关系在有暴露的人群中计算剂量反应关系在有暴露的人群中计算暴露杯数暴露杯数例：食用甲鱼与霍乱之间无剂量反应关系例：食用甲鱼与霍乱之间无剂量反应关系用量用量（筷子）（筷子）人数人数病例病例非病例非病例OR189980 参照组参照组263857 1.25314212 1.48419316 1.67趋势趋势X2=0.627，P=0.43食用甲鱼食用甲鱼 OR=3.2（95%CI:1.9-8.0）例：饮用生水与菌痢之间存在剂量反应关系例：饮用生水与菌痢之间存在剂量反应关系饮水量饮水量 病例病例 对照对照 OR 1杯杯 12 18 参考组参考组 2杯杯 20 17 1.8 3杯杯 15 10 2.3 4杯杯 13 6 3.3 趋势趋势X2=4.1，P0.05饮用生水饮用生水 OR=2.6OR=2.6（95%CI:1.4-6.095%CI:1.4-6.0）练习练习2：一起教堂晚餐引起胃肠道疾病：一起教堂晚餐引起胃肠道疾病暴发暴发l1940年4月，纽约州Oswego县一个村庄报告一起急性胃肠道疾病爆发l已知：病人均参加了18日晚餐，没有参加晚餐家庭成员未发病l调查：对晚餐80人（队列）中的75人（94%）进行访谈收集了发病情况（结局变量）及所吃食物（暴露变量）75名受访者中有46人发病。