环境激素及其危害

环境激素及其危害环境激素及其危害汤波云（华东师范大学生命科学学院 2000 级生物技术2 班） 摘要：环境激素为环境中的激素类似物，通过与激素受体结合，干扰正常的生理代谢、内分泌、生殖机能，引起种种负面生物学效应。 介绍了目前发现的一些主要的环境激素种类如DDT,多氯联苯（PCBs）,二恶英等等，探讨其可能的作用机制和特点，揭示其危害的严 重性。关键词：环境激素 激素受体 DDT PCBs体内荷尔蒙在分泌后，与细胞中的受体结合，进而深入细胞核，诱发遗传基因发生各种各样的变化，维持生物正常的新陈代谢。而环境 激素进人体内与受体结合后，就会在体内发出错误信息，从而破坏生物体的正常代谢、内分泌和生殖机能。环境激素已成为继臭氧层、 地球气候变暖之后的第三大环境问题：男婴出生率下降。自 70 年代以来，加拿大男婴的出生率下降了 0.22，美国下降了 0.1。美国科学家说，这可能是杀虫剂等污染 物干扰了人类生殖激素的结果。男性精子数目锐减，男性不育症患者增加。从1986年到1995年，印度男子精子数目平均下降了43。而1995年之前的20年间， 印度国内生产总值增加了 2.5 倍，环境污染却增加了 4倍。据统计，俄罗斯目前有400万男子患有不育症。动物雌性化现象严重。英国的一项调查报告说，生活在工厂排污河流的石斑鱼发生了严重的雌化现象。在诺福克郡的艾尔河观测点， 接受调查的雄性石斑鱼 60出现了雌性化的特征，不少石斑鱼的生殖器开始具有排卵功能，并出现了两性鱼。研究人员认为，排入河水 中的天然或人工合成的雌性激素是导致这一现象的原因。另外，专家在日本沿海北起北海道、南到鹿儿岛的22个县的93个点对荔枝螺进行了调查，发现87个点的荔枝螺的生殖系统出现异 常，研究人员在它们体内发现了有机锡。 目前已报道的环境激素对动物（包括人类）的生殖影响主要集中在：生育力下降、孵化能力降低、后代生存能力减弱、影响激素分泌和 激素活性以及造成生殖解剖学结构的改变（ 如隐睾症、尿道下裂、子宫内膜异位、阴阳人、发育不全等）。但这并不表示环境激素的危 害仅限于此，鉴于它们深远的负面效应，类激素环境污染物的研究已经受到各国尤其是欧美以及日本等工业发达国家相当高度的重视。 随着中国经济的发展，环境问题日趋严重，各种疾病甚至癌症的发病率大大提高。据报道自19811996 年16年间，对全国39个市县的 万名健康男性的精液量、精子数目、精子活动能力的统计结果分析，分别下降了10.3%， 18.6% 和10.4%，其中工业化程度越高的地区 下降越明显。我国科学家在国内首次提出环境雌性化的问题后，相关工作逐渐受到有关方面的重视，国家自然科学基金委员会于 1997年 开始设立了有关方面的基金项目，环境激素以及相关的环境和生殖问题的研究正在形成热点。一、环境激素的定义及其种类环境激素又称内分泌干扰剂（endocrine disrupters）、内分泌活性化合物（endocrine active compounds）或内分泌干扰化合物（endocrine disrupting chemicals, EDCs ）等，是指一些可影响负责机体自稳、生殖、发育和行为的天然激素的合成、分泌、转运、结合、作用或消 除的外源性物质。可疑环境内分泌干扰物质有如下一些种类：1. 农药除草剂：甲草胺、杀草强、莠去津、草克净、除草醚、氟乐灵、2,4-D、2,4,5-T、杜邦326、草达灭、甲氟吡啶氧酚丙酸丁酯。 杀真菌剂：苯菌灵、多菌灵、六氯苯、烯菌酮、代锰锌、代森锰锌、硫脲乙烯、嘧啶甲醇族、亚乙基双二硫代氨基甲酸锌、二甲基二 硫代氨基甲酸锌。杀虫剂：林丹（*666）、氯丹、硫丹、三嗪、甲萘威、开乐散、狄氏剂、异狄氏剂、DDT及代谢产物、七氯和H-环氧化物、灭多 虫、甲氧氯、灭蚁灵、对硫磷、氧氯丹、毒杀酚、合成除虫菊酯。 杀线虫剂： 滴灭威、呋喃丹、二溴氯丙烷 （DBCP）。2. 工业化合物 重金属： 铅、镉、汞。树脂原料：烷基酚、壬基酚、辛基酚、苯乙烯、双酚-A、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二丁酯、双（2-乙基己基）己二酸盐、双（2-乙基己 基）邻苯二甲酸盐。 药物： 他莫昔芬、己烯雌酚、溴萘酚、壬苯醇醚-9-壬基酚。 绝缘油： 多氯联苯、阿罗可罗-1254、派兰诺油。 界面活性剂： 壬基酚、 tergitolNP40 、 Tergitol。其他：二恶英主要指2,3,7,8-四氯二苯对二恶英（TCCD）、五氯酚、三丁基锡、四氯联苯、多溴联苯、邻苯二甲酸盐、喷达曼萨 林、二己基邻苯二甲酸盐、3-t-丁基-4-羟基甲醚、羟氟硝丁酰胺等。3. 植物雌激素： 拟雌内酯、芒柄花黄素等。二、环境内分泌干扰物质的特点1 物理特点： 具有亲脂性、不易降解、易挥发、残留期长，可通过生物富集和食物链的放大作用引起体内富集。且作为化工产品产量巨大，应用范围 广。2 结构特点： 环境内分泌干扰物质虽具有激素功能，但和生物体内天然雌素酮或其他类固醇激素在结构上有天壤之别，且这些物质间，结构也差别巨 大。如雄激素中的睾丸酮和雌激素中的雌素酮，虽生理功能完全不同，但二者结构却几乎一样，都是四环结构。而 DDT，DES 是两环结 构，烷基酚是单环结构，这也就增加了解释这个问题的难度，迄今尚无假说可合理、可信地解释这些不同结构的化学物质为何能同激素 受体结合。3 作用特点： 特异敏感期 尽管环境内分泌干扰物质与天然激素相比，效应强度较低，但由于正在发育的机体内分泌系统尚缺乏反馈保护机制，或 因为幼体的激素受体分辨能力不如成体的那样高，孕期、幼年动物及人体对激素水平远较成体敏感，激素水平的微量改变既可影响动物 终生。 传代影响 由于亲代的暴露，可通过不同方式导致子代胚胎早期、胎儿、新生儿（动物）产生不可逆的损害。 影响往往是迟缓型的 即使暴露发生在胚胎前期、胎儿或新生儿期，但直到后代成熟，甚至到中老年期才能表现出明显的损害。由于 影响的迟发性，而不易引起人们的注意。三、作用机理目前就雌激素作用机制比较公认的是受体介导理论，雌激素作为一种配体（ligand），和雌激素受体（ER-a）上的配体结合区（LBD）结合 形成激素-受体复合物，导致原结合于受体上的热休克蛋白-90 （hsp90）从受体上解离下来；结合了配体的雌激素受体发生构象改变并同 型二聚体化（homodimerize），这种同型二聚体复合物通过受体中的DNA结合区（DBD）识别并结合到DNA上雌激素效应元件（EREs, 为位于5端雌激素诱导基因调节区域的特异DNA序列）。当这种结合发生时，同型二聚体复合物将使转录子聚集到靶基因启动子上并促 发基因转录的增强，继而mRNA翻译成蛋白质并表现出各种生理效应。最近又发现雌激素分子还可以和另一雌激素受体亚型（ER-P）结 合，并通过DNA上的API反应元件以和ER-a相反的介导模式影响ER介导的基因转录活性。环境激素如何作用于生物体而产生生理效应，是否和内源雌激素一样通过雌激素受体介导模式以及是否还存在其他的模式，一直是这一 领域基础研究的前沿工作。目前就环境内分泌干扰物质对机体的可能的作用机制有以下几种推测：1. 与激素受体结合而发挥直接作用某些环境内分泌干扰物质或其基团与激素有着类似的化学构象，可与激素受体直接结合。其中部分如己烯雌酚（DES），O,P-DDT等，与 雌激素受体结合后可发挥拟激素作用，增大原有激素的生物学效应；而某些物质如P,P,-DDE可竞争性结合雄激素受体，但二者结合后， 无生理活性。由于该类物质占据了正常激素的结合位点，使之无法于受体结合而减低了正常激素的效应。2. 与激素以外的生物大分子结合而发挥间接作用某些内分泌干扰化学物质，如三丁基锡可通过抑制芳烃化酶而减少雌激素的合成；二恶英、多氯联苯（PCBs）等，进入体内可与芳烃受体 （AhR）结合，又到细胞色素P450酶系C（YP1A1/1A2）加快体内雌激素的降解；多氯联苯及二恶英类物质还可结合于甲状腺结合蛋白， 降低体内 T4 的水平。3. 影响神经、免疫等机体其他系统而发挥内分泌干扰作用 神经、免疫、内分泌之间有着复杂的相互关系。某些具有较强神经或免疫毒性的化学物质，可通过影响胚胎或生长发育期的神经或免疫 系统，而间接影响内分泌系统的发育；同样，内分泌功能的异常也必然会影响神经系统的发育及免疫系统的正常功能。总之，环境激素十一类复杂的物质，不管它们化学结构和内源性激素的结构相似与否， 都可通过雌激素受体或其他细胞核受体以及直接 通过胞内其他信号传递系统（如离子通道、Ca2+浓度以及钙调蛋白、微管的装配和解聚等）的一系列介导产生生物学效应。有关方面的 研究是深入了解环境激素的作用机制的基础。四、总结和展望环境激素一词是1996年由美国波士顿环境报记者安达玛诺斯基所著的被夺去的未来一书中首先提出来的。但是，它的产生 却始于20世纪30年代，当时人们采用人工合成的方法生产雌性激素（DES），用作药品。这种合成雌性激素在诞生的同时就被指出有 导致恶性肿瘤的危险。近70年来，大量环境激素在制药、塑料制品添加剂生产、除草剂的使用和垃圾处理等过程中不断释放，目前在美 国化学文摘中登记的化学物质已超过2000万，进入环境的就有数万种。此外每年全球市场还要增加15002000种新的化学物质。这些 化学物质都可能对环境以及人类健康构成极大的危害。在环境污染物中有许多物质具有激素活性，世界范围内对有关数据的统计目前尚 无准确定论，大约有 5070 种。随着新的研究结果的发现，将不断出现候补物质种类。环境激素不易分解，可在食物链中循环，又可随风飘散，因此，不管其原生地在哪里，都会形成区域性或全球性的威胁。关注环境激素 问题，找到解决问题的根源是当务之急目前在对季度作用机制尚不清楚的情况下对环境激素生物活性的研究还处于探索性研究阶段，我们仅仅根据有限的实验数据来推测哪些 环境污染物可能具有激素活性，而且尚无足够的在人体中负面效应的证据。所以激素以及类激素环境污染物作用机制的深入研究，对了 解和确定一种环境污染物的激素性质十分必要。随着分子生物学实验方法的渗透、人类基因组计划中人类基因图谱的绘制完善，生物芯片中毒理芯片的研究很快将成为独立学研究的前 沿。在中国经济高速发展的今天，环境污染日趋严重。我们应该根据国情，在进行有关方面基础性研究的同时，建立科学准确的环境污 染物激素活性筛选方法，而充分利用人类基因组计划研究结果进行毒理芯片的研究将是最理想的切入点；对环境激素污染的环境治理， 如生物修复的研究同样是相关方面首选的研究方向。参考文献1. 杜克久、徐晓白 环境雌激素研究进展 科学通报 2000， 45（21）：22412251。2. 李杰、司纪亮 环境内分泌干扰物质简介 环境与健康杂志 2002， 19（1）：8384。3. 楼丽广、胥彬甾体激素作用的分子机制M,见：金正均、王永铭和苏定冯主编：药理学进展，北京：人民卫生出版社，1997, 114127。4. EEDs Research Workgroup, Tsinghua University 环境荷尔蒙简介