嗜血细胞综合征

噬血细胞综合征噬血细胞综合征噬血细胞噬血细胞综合征综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又名噬血细胞性淋巴组织细胞增生征又名噬血细胞性淋巴组织细胞增生征(hemophagocytic lyphohistiocytosis，HLH)：是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。的疾病。1952年由年由Farquhar和和Claireaux作为一种家族性作为一种家族性疾病首次报道。疾病首次报道。HLH属于临床少见病。分为属于临床少见病。分为原发性原发性(家族性家族性)噬噬血细胞综合征血细胞综合征(familial hemophagocytic lymphohistioclytosis FHL)和和继发性继发性(反应性反应性)噬噬血细胞综合征血细胞综合征两大类两大类 。FHL是一种常染色体隐性遗传病，每年发病率大约为121000万。继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征分为感染相关噬血细胞综合征、肿瘤相关噬血细胞综合征以及其他原因所致，如结缔组织病以及先天代谢性疾病。临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查没有特异的临床表现没有特异的临床表现发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、一过性皮疹发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、一过性皮疹中枢神经系统症状，如角弓反张、抽搐、瘫痪中枢神经系统症状，如角弓反张、抽搐、瘫痪黄疸、腹水黄疸、腹水实验室检查实验室检查血象：两系或者三系血细胞减少血象：两系或者三系血细胞减少(56(56) )、贫血和、贫血和血小板减少多见，中性粒细胞减少相对少见。血小板减少多见，中性粒细胞减少相对少见。高甘油三酯血症高甘油三酯血症(52(52) )、低纤维蛋白血症、低纤维蛋白血症(23(23) )、血清铁蛋白增高血清铁蛋白增高(57(57) )为其特征性表现。为其特征性表现。转氨酶增高转氨酶增高(30(30) )，高胆红素血症，高胆红素血症(30(30) )，低白，低白蛋白血症和低钠血症。蛋白血症和低钠血症。首次骨髓检查不一定能见到吞噬细胞，必要时，首次骨髓检查不一定能见到吞噬细胞，必要时，可行多次骨穿。可行多次骨穿。NK细胞活性下降是本病标志性改变，在继发性噬细胞活性下降是本病标志性改变，在继发性噬血细胞综合征患者血细胞综合征患者NK细胞活性下降可能和细胞活性下降可能和NK细细胞数量下降有关。胞数量下降有关。可溶性白介素可溶性白介素2受体受体(sCD25)增高也有特殊诊断意增高也有特殊诊断意义。义。 发病机制发病机制 FHL的发病机制的发病机制 FHL1：染色体定位于：染色体定位于9q21.3-22，相关基因异，相关基因异常未知。患者常未知。患者Thl细胞分泌炎性因子下调障碍，导细胞分泌炎性因子下调障碍，导致巨噬细胞持续活化所致致巨噬细胞持续活化所致FHL。 FHL2：定位于：定位于10q21的穿孔素基因的穿孔素基因(perforin，PRF1)和和FHL有关。患者出现有关。患者出现PRF1基因突变，使基因突变，使得细胞毒性细胞表面极少或是没有穿孔素表达，得细胞毒性细胞表面极少或是没有穿孔素表达，使得使得NK细胞和细胞和CTLs细胞的细胞毒功能受损，从细胞的细胞毒功能受损，从而对某些病毒、细菌等感染失控，造成高细胞因而对某些病毒、细菌等感染失控，造成高细胞因子血症，导致一系列临床表现。子血症，导致一系列临床表现。FHL3：定位于染色体：定位于染色体17q25，基因，基因UNC13D，产物产物Munl3-4对细胞毒性颗粒的出胞很重要。突对细胞毒性颗粒的出胞很重要。突变损伤了启动囊泡以及接下来的溶细胞酶的释放，变损伤了启动囊泡以及接下来的溶细胞酶的释放，导致导致FHL一一3发生。发生。FHL4：定位于染色体：定位于染色体6q24上，基因是上，基因是STX11，可能参与囊泡转运机制。目前只在库尔德人中发可能参与囊泡转运机制。目前只在库尔德人中发现该突变，考虑该突变有种族特异性。现该突变，考虑该突变有种族特异性。FHL5：定位于：定位于19p上，基因是上，基因是STXBP2编码突编码突触融合蛋白触融合蛋白2或者或者Munc18-2 protein，参与调，参与调节囊泡转运。节囊泡转运。 继发性嗜血细胞综合征发病机制继发性嗜血细胞综合征发病机制由于巨噬细胞被活化了的由于巨噬细胞被活化了的T淋巴细胞刺激后产生淋巴细胞刺激后产生高细胞因子血症，使巨噬细胞和高细胞因子血症，使巨噬细胞和T淋巴细胞本身淋巴细胞本身处于失控状态，感染导致机体细胞免疫调节系统处于失控状态，感染导致机体细胞免疫调节系统失调，失调，ThlTh2失衡，失衡，Thl过度活化，分泌大量过度活化，分泌大量的细胞因子活化细胞毒的细胞因子活化细胞毒T细胞和巨噬细胞导致细胞和巨噬细胞导致HLH 的发生。的发生。分子生物学诊断符合分子生物学诊断符合HLH或者以下指标或者以下指标8条中符合条中符合5条即可诊断为条即可诊断为HLH： 发热：持续发热：持续7天，体温天，体温38.5。脾大脾大(肋下大于等于肋下大于等于3cm)。血细胞减少血细胞减少(累及外周血两系或三系累及外周血两系或三系)血红蛋白血红蛋白90gL，血小板，血小板10010 9L，中性粒细胞，中性粒细胞3mmolL或高或高于同年龄的于同年龄的3个标准差，个标准差，Fib500mgL。 CD25(可溶性白介素可溶性白介素2受体受体)2400Uml。 治疗治疗继继发性发性HLHHLH主要治疗原发病及积极对症支持治疗主要治疗原发病及积极对症支持治疗FHL发病平均年龄在发病平均年龄在2.9个月，平均诊断年龄在个月，平均诊断年龄在4.9个月。不经治疗，中位生存率小于个月。不经治疗，中位生存率小于2个月。个月。HLH94方案为应用方案为应用VP16+地塞米松地塞米松+CSA治疗，并提出在疾病稳定期进行造血干细治疗，并提出在疾病稳定期进行造血干细胞移植。在胞移植。在2002年发表的年发表的HLH-94的治疗结的治疗结果：果：113例例(15岁以下岁以下)，随访时间平均为，随访时间平均为31年，预计年，预计3年存活率为年存活率为55 ，移植后，移植后3年预计存活率为年预计存活率为62。 HLH2004方案内容如下：方案内容如下：早期治疗：早期治疗： 依托泊苷依托泊苷150mg /m2,每周每周2次静滴次静滴(12周周),然后然后150mgm2, 每周每周1次静滴次静滴(38周周)。地塞米松：地塞米松：12周，周，10 mg/m2；34周，周，5 mg/m2 ；56周，周，2.5mg/m2；7周，周，1.25mg/m2；8周减停。周减停。环孢素环孢素A：6 mg(kgd)(每日分每日分2次服用次服用)，目，目的浓度的浓度200 mgL。鞘内注射甲氨蝶呤和地塞。鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松：出现进展性的中枢神经系统症状或者脑脊米松：出现进展性的中枢神经系统症状或者脑脊液异常情况要进行液异常情况要进行4周的鞘内注射。周的鞘内注射。第一周第一周第二周第二周第三周第三周第四周第四周第五周第五周第六周第六周第七周第七周第八周第八周依托泊苷15021502150150150150150150地塞米松1010552.52.51.25DC环孢素6 mg/(kgd)6 mg/(kgd)6 mg/(kgd)6 mg/(kgd)6 mg/(kgd)6 mg/(kgd)6 mg/(kgd)6 mg/(kgd)8周早期治疗后，所有周早期治疗后，所有FHL，或者严重、持续、复，或者严重、持续、复发的继发发的继发HLH患者要接受维持治疗。一旦有合适患者要接受维持治疗。一旦有合适的供者，异基因骨髓移植越早越好。的供者，异基因骨髓移植越早越好。维持治疗：是早期治疗的延续，目的在于保证疾维持治疗：是早期治疗的延续，目的在于保证疾病在病在940周处于非活动期。周处于非活动期。依托泊苷：依托泊苷：150mgm2，每，每2周周1次。次。地塞米松：每地塞米松：每2周应用：周应用：10 mgm2 用用3天。天。环孢素环孢素A：目的浓度：目的浓度200 mgL。对于对于FHL来说，异基因骨髓移植是惟一的治愈方来说，异基因骨髓移植是惟一的治愈方法。法。THANKSTHANKS