李进抗血管生成在胃癌的治疗之路-1209幻灯片

抗血管生成在胃癌的治疗之路同济大学附属天佑医院复旦大学附属肿瘤医院李进晚期胃癌的化疗历程RR 15% 20-30% 23-72% 40%OS 4-5m 6-7m 6m 8m 20世纪60年代20世纪7080年代20世纪90年代21世纪5-fu基础FAMELFUFTMFAMTXEAP,FAPFUPECF,LFEP5-FU+/-LV/P卡陪他滨, S-1紫杉烷奥沙利铂CPT-11,靶向治疗1991JCO报道了一项EORTC的III期临床试验研究，结果显示FAMTX方案比FAM具有更高的有效率和生存优势，因此，FAMTX被许多学者推荐为当时的标准方案1993年ECF和FAMTX方案比较，中位生存时间、客观有效率更佳。在欧洲，ECF方案被认为是进展期胃癌化疗的标准方案。但是，该方案中因为表阿霉素有心脏毒性，其应用有很多争议1980John S Macdonald博士最先证实了FAM方案的有效性：可以使进展期胃癌患者的中位生存期达到5.5个月，且耐受性好,一度成为金标准1997CF与FAM及ECF比较，CF方案的结果并不亚于ECF方案，且没有阿霉素带来的毒副反应。许多亚洲和美国学者更倾向于选择CF作为推荐方案 2015NCCN:化疗变更为全身治疗靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“系统化疗”的说法全部替代为 “系统治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗靶向药物治疗晚期胃癌是突破方向1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠单抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫卢单抗 (9)阿帕替尼 (10)一线 二线 二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗+OS 2.7m+OS 1.4m+OS 1.8m11.4m正在研究中的胃癌靶点与药物World J Gastroenterol 2014; 20:2042.细胞增殖血管生成DNA SSBPARPDNA DSB持续持续SSBPARP抑制抑制HR 缺失/BRCAnessBRCA2BRCA1Chk1ATMFANCN/PALB2MRN复合物PTENOlaparibOnartuzumab利妥木单抗西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗TDM-1贝伐单抗Ramucimumab阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼Tivantinib厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼,阿法替尼达可替尼依维莫司晚期胃癌靶向治疗III期临床研究进展靶点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261PaclitaxelLapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XPCetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1晚期GC一线后648BSCEverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECXRilotumumabOS进行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS进行中VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XPAvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665PaclitaxelRamucirumabOS成功REGARD355安慰剂 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂 vs 阿帕替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（Phase II)晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂PFS成功www.clinicaltrials.gov目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR曲妥珠单抗拉帕替尼HER2信号通路与胃癌胃癌HER2阳性率10%38%1-5胃食管结合部癌高于胃癌，肠型胃癌高于弥漫型胃癌2-4HER受体间形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，激活下游的PI3K-Akt-mTOR 和Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK通路，刺激细胞增殖、分化及肿瘤形成，促进肿瘤新生血管生成，等1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71. 2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007.3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271. 4. Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104.5.Jaehne et al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479. 抗HER-2药物研究结果ToGA 研究（曲妥珠单抗） LOGIC研究（拉帕替尼）Tytan研究（拉帕替尼）发表时间2010年2013年2013年研究性质全球、多中心、随机、开放III期临床研究随机、双盲、对照期（一线）随机、开放性、对照III期研究（二线）患者类型HER-2阳性患者组织学确认局部晚期不可切除或转移性疾病，HER-2阳性HER2阳性且既往接受一种含氟嘧啶和/或顺铂方案治疗的AGC患者分组设计5-FU 或 卡培他滨+ 顺铂(n=290)5-FU 或 卡培他滨+ 顺铂+曲妥珠单抗(n=294)拉帕替尼+奥沙利铂+卡培他滨（n=249）安慰剂+奥沙利铂+卡培他滨（n=238）拉帕替尼联合紫杉醇组（n=132）单药紫杉醇组（n=129）主要终点总生存期（OS）总生存期（OS）总生存期（OS）结果曲妥珠单抗延长OS 2.7个月，延长次要研究终点PFS 1.2个月，提高肿瘤缓解率12.8%中位OS分别为12.2个月和10.5个月，p=0.3492亚洲人群亚组OS获益没有达到主要终点OS中位OS分别为11.0个月和8.9个月，p=0.2088HER2高表达亚组OS获益没有达到主要终点OS Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 Hecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.ToGA/Tytan研究结果思考同样针对HER2靶点，ToGA研究获得了阳性结果，但是拉帕替尼的TytAN研究却为阴性结果？u提示即使针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。uToGA研究的成功，让曲妥珠单抗在胃癌领域的应用成为大家关注的热点，使人们发现了HER2阳性胃癌这一特殊的胃癌亚型，成功开启了胃癌个体化诊疗的新纪元。uTytan研究的IHC 3+亚组及LOGiC研究中的中国亚组结果显示患者使用拉帕替尼临床获益。但华东师范大学统计学专家邵军教授曾指出亚组分析存在混杂因素，可导致选择性偏差。目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR帕尼单抗西妥昔单抗EGFR信号通路与胃癌 EGFR是人表皮生长因子受体（HER）家族成员 胃癌中EGFR过表达率27%44%1-3 有研究表明EGFR表达水平与疗效无关；生物标志物分析证实Kras突变或EGFR基因拷贝数增加在胃癌少见；低水平的EGFR和EGF表达，治疗反应率为100%1.Kim MA et al. Histopathology 2008;52:738-746.2.Lieto E et al. Ann Surg Oncol 2008;15:69-79.3.Gamboa-Dominguez A et al. Mod Pathol 2004;17:579-54.Br J Cancer 2009;100:298-30487.2021/8/2抗EGFR药物研究结果REAL-3研究（帕尼单抗）EXPAND研究（西妥昔单抗）发表时间2012年2012年研究性质随机、多中心研究全球、多中心、随机研究患者类型未经化疗的患者局部晚期或转移性胃食管腺癌患者晚期胃或胃食管结合部癌分组设计EOC#（n=275）mEOC-P（n=278）C+XP*组（n=455）XP组（n=449）主要终点总生存期（OS）无进展生存期（PFS）结果EOC和mEOC-p组中位OS分别为11.3个月和8.8个月（HR=1.37，95%CI 1.07-1.76；P=0.013）未达到主要终点OSC+XP组和XP组中位PFS分别为4.4个月和5.6个月（HR=1.091；95%CI 0.920-1.292；P=0.3158）未达到主要终点PFSWaddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.* 顺铂(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他滨(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早); q3w# 表柔比星(E) 50mg/m2，d1；奥沙利铂(O) 130mg/m2，d1；卡培他滨(C) 1250mg/m2/d d1-21EGFR靶点研究的思考u 以EGFR为靶点的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能达到主要研究终点，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驱动基因u 拉帕替尼的HER2、EGFR双靶点抑制功能也不会比HER2单靶点抑制带来更大的优势。u 目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR依维莫司 mTOR信号通路与胃癌Best Prac Clin Endocrinol metab. 2007; 21:163-172. von Wichert G et al. Cancer Res 2000; 60:4573-4581.J Clin Oncol 2010;28:1904-1910 mTOR是一调节细胞生长、增殖和血管生成的关键蛋白激酶，位于AKT的下游mTOR抑制剂能够抑制由于该信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长和肿瘤血管生成。2021/8/2抗mTOR药物研究结果GRANITE-1研究（Everolimus）发表时间2012年研究性质随机、双盲、多中心、III期研究患者类型一线/二线化疗失败的转移性胃癌患者(N = 656)分组设计BSC+Everolimus(n = 439)安慰剂+Everolimus(n = 217)主要终点总生存期（OS）结果中位生存期：Everolimus组: 5.39 月；安慰剂组: 4.34 月HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244)未达到主要终点OSVan Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFROnartuzumabRilotumumab c-MET信号通路与胃癌c-met为肝细胞生长因子（HGF）受体，HGF/c-met通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形成及血管生成。在NSCLC、结直肠癌、胃癌和乳腺癌中，MET表达与更差的预后相关MET在26%74%的胃癌中表达，在2%23%胃癌中扩增18，在80%100%的胃食道连接部癌中表达，与不良预后相关10,11HGF=肝细胞生长因子Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838.1.Birchmeler C. et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-925 2.Janjigian YY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011;20:1021-1027 3.Lennerz JK, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:1-8 4.Drebber UTA, et al. Oncol Rep. 2008;19:1477-1483. 5.Amemlya H, et al. Oncol. 2002;63:286-296. 6.Kubicka S, et al. Dig Dis Sci. 2002;47:114-121. 7.Nakajima M, et al. Cancer. 1999;85:1894-1902. 8.Taniguchi T, et al. Br J Cancer. 1997;75:673-677. 9.Wu C, et al. Oncol Rep. 1998;5:817-822 10.Grazlano F, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4789-4795. 11.Tuynaman JB, et al. Br J Cancer. 2008;6:1102-1108.2021/8/2抗c-MET药物研究结果Onartuzumab治疗晚期胃食管癌RILOMET-1研究发表时间2015年2015年研究性质随机、II期临床研究II期临床研究患者类型HER2阴性的转移性GECMET-阳性G/GEJ肿瘤分组设计mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）（N=62）mFOLFOX6*+安慰剂（N=61）ECX#+ Rilotumumab （N=304）ECX#+安慰剂（N=305）主要终点ITT人群及MET阳性亚组（50%肿瘤IHC染色较强）的PFS总生存期（OS）结果ITT人群：中位PFS（月） 6.77 vs. 6.97，HR 1.06 (95%Cl 0.71-1.63，P=0.7149)MET-阳性人群：中位PFS 5.95 vs. 6.8HR 1.38 (95%Cl 0.60-3.20，P=0.4514)未达到主要终点OS平均OS（月）：9.6 vs. 11.5， HR=1.37（1.06-1.78），p=0.016因组间死亡病例失衡而提前终止Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 22015 ASCO Annual Meeting. Abstract No: 4000*奥沙利铂85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv#ECX：静脉表柔比星50mg/m2 D1，静脉顺铂60mg/m2 D1，口服卡培他滨625mg/m2 BID D1-21胃癌治疗EGFR/mTOR/C-MET靶点的思考l 胃癌的异质性 细菌、环境、宿主遗传、分子机制等诸多因素复杂作用的结果l 作用靶点受人种、组织学、解剖部位、分子分型等因素影响靶点的选择是成功的关键l 研究失败的可能原因目标人群未经选择（Tytan）因化疗药物毒性反应造成剂量强度过低（REAL-3）目前的相关靶点HER-2VEGFRC-METmTOREGFR贝伐单抗雷莫芦单抗瑞戈非尼阿帕替尼血管生成是肿瘤生长的关键机制Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变 抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制血管生成理论的进展历程180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关Clin Oncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法阻断血管生成细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管 肿瘤生长 肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR：重要的肿瘤血管生成通路l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控l VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。l VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)AVAGAST：未达到主要研究终点OS亚组分析(计划的): 美洲 欧洲 亚洲获益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 贝伐单抗: 有疗效, 但地域之间有差异 肿瘤活检? 生物标志物?国际, III期, 进展期胃癌, 一线 (n = 774)； 顺铂-卡培他滨 (or FU) + 贝伐单抗 or 安慰剂Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10生存率03691215212418之研究开始时间（月）10.112.1HR: 0.8795% CI: 0.73-1.03 P = 0.1002FP+ placeboFP+ bevacizumab34335527129120423214617898104545000REGARD研究：Ramucirumab延长主要研究终点OS 多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究纳入355例经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的,转移性胃或胃食管交界腺癌，给予 RAM (n=238)或安慰剂(n=117)治疗 主要终点：OS；次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性Ramucirumab安慰剂患者/事件中位 (月) (95% CI)6个月OS12个月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.047301234567891011121314 1516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率时间 (月)Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.RAINBOW 研究：Ramucirumab延长主要研究终点OSWilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.20.40.60.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63个月PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分层Log-rank P=0.0169时间 (月)晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药 全球、随机、双盲、III期研究纳入665例一线氟尿嘧啶类或铂类药物治疗失败的转移性或无法手术切除的晚期胃癌患者，组织学或细胞学证实为胃或胃食管结合部腺癌，给予 RAM (n=330)或安慰剂(n=335)联合PTX治疗 主要终点：OS28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）阿帕替尼III期研究ASCO 2014.Abstract #4003随机、双盲、安慰剂对照III期研究(N=273)(n=92)A：安慰剂模拟片 PO QD主要入选标准 二线治疗失败晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析R阿帕替尼延长主要研究终点OS阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月FAS：全分析方案集分组例数mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)对照组914.7(3.6-5.4)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月PPS：符合方案集分组例数mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)对照组715.0(4.3-5.9)阿帕替尼延长次要研究终点PFS阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月FAS：全分析方案集分组例数mPFS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)对照组911.8(1.4-1.9)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月PPS：符合方案集分组例数MPFS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)对照组711.9(1.1-1.7)阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P 值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract #4003VEGF/VEGFR靶点研究的思考l 血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制，VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路。l 贝伐单抗AVAGAST研究未达到主要研究终点，Ramucirumab(REGARD/RAINBOW研究)的成功，提示VEGF/VEGFR在晚期胃癌二线及二线以上安全有效l 阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性，已获CFDA批准，用于二线后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。胃癌靶向治疗小结与展望l 靶向药物目标人群的选择非常重要。l NCCN指南推荐曲妥珠单抗联合化疗用于HER-2阳性的晚期食管胃癌患者，推荐Ramucirumab为二线方案；阿帕替尼获CFDA批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌。l 靶向治疗提升了胃癌患者的临床获益，除了以上靶点和靶向药物外，胃癌领域还有很多生物标志物处于研究之中。部分资料从网络收集整理而来，供大家参考，感谢您的关注！