噬血细胞综合征课件4精要

噬血细胞综合征(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS） 噬血细胞综合征噬血细胞综合征 是一种单核巨噬细胞系统的反应性增生性是一种单核巨噬细胞系统的反应性增生性疾病疾病 又称又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistocytosis,(hemophagocytic lymphohistocytosis,HLHHLH) ) 噬血细胞性网状细胞增生症噬血细胞性网状细胞增生症 (hemophagocytic reticulosis(hemophagocytic reticulosis) ) 噬红细胞性淋巴组织细胞增生症噬红细胞性淋巴组织细胞增生症 (hemophagocytic lymphohistocytosis(hemophagocytic lymphohistocytosis) )概 述 Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-516 可发生于任何年龄 目前无确切的发病率及发病年龄报道 危险因素有：感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植等 确切的发病机制尚不明确继发性噬血细胞综合征（seondary HLH,sHLH）常见病原病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革热病毒等细菌：肠道G菌、链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌原虫：疟疾等不典型菌：支原体、衣原体感染相关嗜血细胞综合征(IAHS)肿瘤相关嗜血细胞综合征(MAHS)多见于成人可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差 不同类型的不同类型的HLHHLH遗传背景和其发病机制遗传背景和其发病机制不完全相同不完全相同 Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314基因缺陷+诱因免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗原，持续刺激免疫系统细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化，凋亡受阻组织细胞的损伤和HLH的发生细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积分泌大量细胞因子可进一步激活机体的免疫系统细胞因子风暴细胞因子风暴模式图王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046pHLHpHLH中已知的基因缺陷均与中已知的基因缺陷均与T T、NKNK细胞功细胞功能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：* 穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻* LYST基因突变使颗粒分泌障碍* UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗粒破裂障碍* RAB27基因缺陷使膜附着功能受损* XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损pHLH相关基因Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.FHLHFHLH发生分子机制示意图发生分子机制示意图C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83感染相关HLH段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428淋巴细胞Michal Schundeln.2004.www.cure4kids.org临床表现多样，缺乏特异性 临床表现轻重程度与免疫细胞活化程度及细胞因子水平有关HLHHLH常见临床表现（常见临床表现（1 1）*与 IL-1, TNF-alpha, IL-16等升高有关*高热为主，其发生率约100%*发热多持续性：数周-数月*体温多大于38.5，高峰可达39-40*热型多不规则，*有少部分病例发热出现在病程后期*单用抗生素治疗无明显效果。*部分以中枢系统受首发症状者或新生儿期发病者，发热症状多不明显发热HLHHLH常见临床表现（常见临床表现（2 2）贫血与出血*为全血细胞减少的表现*可能与 TNF-,INF-抑制及吞噬细胞吞噬有关*多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等*皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降*脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT明显下降或合并血凝异常） HLHHLH常见临床表现（常见临床表现（3 3）*主要为免疫活化细胞浸润所致*脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进展而进行性增大*肝大：约50%多为轻度至中度，可有不同程度黄疸、肝功损伤表现*肝脾肿大在FHL患儿中更显著*部分病人有淋巴结肿大：以颈部和腹股沟区为主，可伴有巨大淋巴结 HLHHLH常见临床表现（常见临床表现（4 4）*为免疫活化细胞浸润或炎性介质损伤所致*一般在病程晚期出现，但也可发生在早期*主要见于新生儿， *表现为兴奋性增高、颅内压增高、肌张力增强或降低、抽搐等*有颅神经损伤、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等 HLHHLH常见临床表现（常见临床表现（5 5）*肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致 *发生率约50%以上*咳嗽、咳痰、气促、肺部啰音、呼吸困难*有时难与感染鉴别 HLHHLH常见临床表现（常见临床表现（6 6）*皮疹:约6-43%出现，随高热出现，呈一过性,无特异性；儿童多见；EVB相关性HLH可有蚊虫叮咬过敏及皮疹*浆膜腔积液：胸腹水、浮肿等*循环系统受累：心包炎、心肌炎、心律失常及心力衰竭等 *泌尿系统受累：血尿、浮肿、蛋白尿等肾功能损害表现*非特异症状：乏力、厌食、体重下降等 HLHHLH辅助检查辅助检查 HLH为全身性疾病，缺乏特异性临床表现，辅助检查利于明确诊断多可以发现有全血细胞减少、血凝异常、高细胞因子血症、淋巴细胞功能异常及骨髓内吞噬细胞增加等HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（1 1）全血细胞减少：血常规示两系以上减少，以PLT减少明显，贫血及WBC减少较轻，PLT数量可反映病情凝血异常 多见明显低纤维蛋白原血症，可有APTT延长。合并肝受损时，其凝血酶原时间可延长血脂异常血脂异常 多有高甘油三酯血症，在早期出现，可伴脂蛋白异常HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（2 2）高细胞因子血症高细胞因子血症 可有IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2R）、-干扰素（-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）升高*可溶性IL-2受体（sIL2R） 即CD25 升高为诊断标准之一*研究示-IFN增高与HLH的严重度相关-IFN，IL-10明显升高二者是早期诊断HLH的重要指标*尚成为常规检测，有局限汤永民.临床儿科杂志,2009,27(8) :705-708. HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（3 3）肝异常肝异常 行生化检查，多可发现转氨行生化检查，多可发现转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。其他可见低钠血症、受累的程度一致。其他可见低钠血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、低白蛋白血症、高胆红素血症、LDHLDH升升高等高等高血清铁蛋白高血清铁蛋白 诊断诊断HPSHPS的一条重要标准的一条重要标准，但有研究报道认为只有当铁蛋白，但有研究报道认为只有当铁蛋白10 000 10 000 gg/L/L时才对确诊时才对确诊HPSHPS有有90%90%的敏感性和的敏感性和96%96%的的特异性特异性 Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. HLH病人初始值及峰值明显增高HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（4 4）细胞免疫功能异常细胞免疫功能异常 *可有自然杀伤可有自然杀伤(NK)(NK)细胞数量及活性细胞数量及活性降低降低*诊断标准之一诊断标准之一*有研究认为有研究认为NKNK细胞数量明显降低及细胞数量明显降低及CD8CD8十十T T细胞数量明显升高者均预后细胞数量明显升高者均预后不良不良 Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66 HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（5 5）骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润 * 极期: 除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少*晚期: 骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（5 5续）续）骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测*诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%*噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断*有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等 王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066 HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（6 6）组织病理活检组织病理活检 受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞可吞噬血小板及白细胞小板及白细胞分子遗传学分子遗传学 pHLHpHLH尤其是尤其是FHLHFHLH中可有相关中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细胞非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多细胞，可有蛋白增多 HLHHLH常见辅助检查结果（常见辅助检查结果（7 7）病因学检查病因学检查 感染相关性感染相关性HLHHLH，部分患，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或抗体或DNADNA影像学检查影像学检查 非特异性，部分病人胸片可非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别； 晚期病人头颅晚期病人头颅CTCT或或MRIMRI检查可发现异常检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。出血，萎缩或水肿。Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.HLHHLH诊断标准诊断标准 HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131. HLH-2004 HLH-2004诊断标准诊断标准( (中文版）中文版）满足以下2条之一者即可建立HLH诊断: 1.分子生物学诊断符合HLH 2.满足以下8条中的5条诊断标准 原始诊断标准(所有患者均需要评估) 发热(持续时7 d,最高体温38.5) 脾大（肋下3cm） 血细胞减少：影响2或3系外周血细胞 (血红蛋白90 g/L (新生儿:血红蛋白l00g/L) 血小板100 x 109/L，中性粒细胞1.0 x109/L) 高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症 禁食后三酰甘油3.0 mmol/L 或正常值3个标准差 纤维蛋白原1.5g/L或正常值3个标准差 骨髓，脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据 新增诊断标准 NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标) 铁蛋白500 g/L 可溶性CDR (sIL-2r) 2 400 U/mL 备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。 HLH-2004 HLH-2004诊断标准备注诊断标准备注u如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。u下列检查可提供支持诊断的依据：*脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高*肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎u支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括： 脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改(1)(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)(2)以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；(3)(3)以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性) NK细胞活性减低或缺失；(4)(4)其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(1)(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长 部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发 原发HLH约70-80%发病时年龄1岁 儿童中25%为原发，成人多为继发 一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测 原发与继发HLH鉴别续X连锁淋巴细胞增生症(XLP)*X连锁遗传，缺陷基因(SAP)在Xq25-26, *同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型： 致死性传单；低或无丙种球蛋白血症； 恶性淋巴瘤（B-NHL） 再生障碍性贫血*疑似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(2)(2)与全血细胞减少相关疾病鉴别：*恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变*再障：肝脾不大，骨髓像*白血病：外周血/骨髓幼稚细胞 其他疾病 传单、败血症、类风湿、SLE等注：以上疾病均可合并继发HLH，诊治中需鉴别 HLH HLH鉴别诊断（鉴别诊断（3)3)Blood,2002,100:23672373