爱必妥在头颈部肿瘤中的应用课件

爱必妥TM (西妥昔单抗）在头颈部肿瘤中的应用头颈部肿瘤的挑战头颈部肿瘤的挑战n 放疗是治疗中等危度局部晚期鳞癌的现行标准n 放化疗是治疗高危肿瘤的新近方法（如III、IV期，但T12 N1 and T3 N0除外)n 过量的使用联合疗法将使药物毒性增加 (如粘膜炎, 吞咽困难这时应调整营养支持)n 化疗是当今治疗复发和/或转移癌标准疗法复发和/或转移的SCCHNn多数患者被确诊为局部晚期n超过50%的新确诊患者不能治愈，并将局部复发或向远端转移n10%的新确诊患者有远端转移n治疗选择: - 再次放疗 姑息手术 - 化疗(CT) 最佳支持疗法(BSC)n顺铂化疗: - 有效率: 30%40% - 总生存期: 69 个月EGFR 信号通路nEGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 nEGFR活化可导致受 体的二聚体化 n受体的二聚体化启动 了细胞内信号级联反 应和基因活化，从而 促进细胞周期的进程Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.EGFR靶点的重要作用1.抑制细胞凋亡2.促进细胞增殖3.促进细胞的低分化4.促进血管生成5.促进细胞的转移和侵袭Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.EGFR 在人类肿瘤中的表达情况Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤神经胶质瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)35-70% 卵巢癌卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 肾癌肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部肿瘤头颈部肿瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌结直肠癌参考文献参考文献肿瘤肿瘤EGFR EGFR 表达百分比表达百分比肿瘤类型肿瘤类型EGFR表达对表达对头颈部鳞癌头颈部鳞癌预后的意义预后的意义EGFR 和TGF 的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率EGFR表达表达TGF 水平水平低度低度 中度中度高度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无疾病生存比例无疾病生存比例0123456术后年数术后年数p=0.0001低度低度 中度中度高度高度1.00.80.60.40.20无疾病生存比例无疾病生存比例0123456术后年数术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832阻断EGFR（表皮生长因子受体）爱必妥TM (西妥昔单抗)nIgG1 单克隆抗体n特异性靶向于EGFR及其异二聚体，阻止配体与EGFR的结合n与内源性配位体相比，与EGFR的亲和力更高n阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导n刺激受体内化nFc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC） 爱必妥爱必妥TMTM 与化疗联合治疗与化疗联合治疗SCCHNSCCHNn爱必妥TM+顺铂/卡铂 96例患者 Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.n爱必妥TM+顺铂 131例患者 Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. n爱必妥TM单药治疗 103例患者 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502n对照 Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424爱必妥爱必妥TMTM 联合铂类治疗铂类失败的联合铂类治疗铂类失败的复发复发/ /转移性转移性 头颈部鳞癌头颈部鳞癌IIII期临床试验总结：期临床试验总结： 爱必妥爱必妥TMTM + +顺铂或卡铂顺铂或卡铂Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.治疗方案治疗方案2-4 周期的顺铂或卡铂治疗PDCR, PR, SD观察爱必妥TM: 400 mg/m2 1st inf, 250 mg/m2 每周 + 顺铂 / 卡铂 至疾病进展患者情况患者情况Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.96 例可评估病例（女性11例，男性85例）中位年龄 = 57 岁 (范围 40-81 岁）中位基础 KPS = 80 (范围 60-100)79 例 IV期 (17 M1) and 17 例 III 期46 例咽癌, 23例喉癌, 24例唇/口腔癌, 3 例其他癌有效率有效率Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.Median survival = 152 daysPD or N/A 46%Disease control = 47%SD 40%SD 36%ORR = 15%ORR = 11%PR 13%CR 1%, PR 9%CR 2%评估委员会75例评估病例（ IV期 ）96例研究者评估病例 不良反应（所有级别）Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.7%35%肌酐升高3%250 mg/m2 入组前6个月进行过化疗双径可测量病灶病理证实复发或转移的头颈部鳞状细胞癌KPS 60, 18 岁肝，肾，骨髓功能正常有效性有效性 (PD 组组)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting有效率有效率PD 组组 (n = 78)*12PR, (%)17SD, (%)28PR + SD, (%)71.8PD, (%)PD = progressive disease; PR = partial response; CI = confidence interval; SD = stable disease. *Data for one patient not reported常见不良反应 (PD 组)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting级 (%)18乏力18 低钠血症14 粒细胞减少6 呕吐5 恶心3周围神经毒性4痤疮结结 论论Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting爱必妥TM联合顺铂化疗有很好的耐受性爱必妥TM联合顺铂对铂类治疗失败的头颈部鳞状细胞癌仍然有效西妥昔单抗西妥昔单抗(爱必妥爱必妥TM)单药单药治疗治疗铂类失败的复发铂类失败的复发/转移性转移性 SCCHNII期临床试验结果期临床试验结果(EMR 62202-016)Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.治疗方案 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.PD顺铂/卡铂为基础的化疗(2 and 6 cycles) 爱必妥TM: 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly进展继续 爱必妥TM 直至进展CR或PR或SD联合化疗(顺铂/卡铂 + 爱必妥TM) III/IV期复发/转移性头颈部鳞状细胞癌, 不适合局部治疗既往疾病进展或2-6周期的铂类化疗后30天内进展双径可测量病灶KPS 60可对肿瘤组织进行EGFR检测入选标准入选标准Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.有有 效效 性性Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.总有效率CR (%)PR, (%)SD 6 weeks, (%)疾病进展疾病进展PD, (%)病例数病例数(n = 103)- 133337总有效率总有效率 (CR + PR), (%)95% CI136.9 20.6疾病控制率疾病控制率 (CR + PR+SD), (%)95% CI4635.8 55.7CR=complete response; PR=partial response; SD=stable disease; CI confidence interval.不良反应不良反应Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22: Abstract 5502.3/4 级级(%)1痤疮样皮疹4乏力2发热/寒战指甲改变1恶心2呕吐1腹泻黏膜炎1*过敏反应*出现一例出现一例 未给予预处理治疗相关性死亡未给予预处理治疗相关性死亡结论爱必妥TM单药治疗以铂类化疗失败的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌仍然有效爱必妥TM单药和与顺铂/卡铂联合使用临床获益无明显差异爱必妥TM有很好的耐受性（可逆性轻至中度的皮疹是最常见的相关副作用）Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.爱必妥爱必妥TMTM联合化疗治疗联合化疗治疗SCCHNSCCHN总结总结333.43151对铂类耐药的对照组5.210131爱必妥爱必妥TM + 顺铂6.11096爱必妥TM + 顺铂/卡铂5.913103爱必妥爱必妥TM 单药治疗中位生存期中位生存期 (月月)有效率有效率(%)患者数患者数治疗方法治疗方法Trigo, ASCO 2004; Baselga, ASCO 2001, Kies, ASCO 2001, Leon, ASCO 2003顺铂 + 爱必妥爱必妥TM爱必妥爱必妥TM有效率铂类一线治疗失败后有效率爱必妥爱必妥 + platinum和单独使用爱必妥和单独使用爱必妥的临床疗效比较的临床疗效比较 回顾性分析回顾性分析 (所有患者所有患者)4爱必妥爱必妥 + CDDP3爱必妥爱必妥 + CDDP/carboplatin2爱必妥爱必妥1NA3.42.25.22.86.12.35.9中值中值 OS中值中值 TTP时间（月）时间（月）1Trigo, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14s):488s Abstract No. 5502; 2Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424爱必妥爱必妥TM 联合放疗治疗联合放疗治疗局部进展期局部进展期SCCHN 爱必妥TM 联合放疗的理论依据Milas et al. Clin Cancer Res 2000;6:701-708.肿瘤大小肿瘤大小 (mm)初次治疗后的时间初次治疗后的时间46810121408162432566472804048爱必妥TM 对放射敏感A431肿瘤移稙物的疗效未行治疗单一注射 爱必妥TM 3次注射爱必妥TM 局部肿瘤照射18 Gy单次 爱必妥TM 注射联合局部肿瘤照射18 Gy 3次 爱必妥TM 注射联合局部肿瘤照射18 Gy 对高剂量放疗对高剂量放疗 爱必妥爱必妥在治疗局部晚期在治疗局部晚期SCCHN的的III期临床研究期临床研究BONNERJames Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang 爱必妥治疗头颈癌研究组爱必妥治疗头颈癌研究组Bonner J, et al. N Engl J Med submitted分层分层 Karnofsky 评分评分:90-100 vs. 60-80 区域淋巴结区域淋巴结:阴性阴性vs. 阳性阳性 肿瘤分期肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4 放疗分割放疗分割*:同步增强同步增强vs. 每日一次每日一次vs. 每日两次每日两次Arm 2 (RT+E)放疗放疗 +爱必妥爱必妥TM 每周方案每周方案随 机 分组Arm 1 (RT)放疗放疗 38* 研究者选择研究者选择治疗方案治疗方案Bonner et al, ASCO 2004治疗方案治疗方案 第第 2 组组 放疗放疗 + 爱必妥爱必妥TM 爱必妥爱必妥TM 第第 1 周周: 400 mg/m2 IV (不放疗不放疗) 第第 28 周周: 250 mg/m2 IV (随后放疗随后放疗) 放疗放疗 同上同上放疗后颈部清扫放疗后颈部清扫 推荐用于推荐用于 N1期颈部病变期颈部病变 3966.5 周周72.076.86064 每每 日日 两两 次次第第 1 组组 放疗放疗6 周周72.0 Gy42 同同 步步 增增 强强7 周周70.0 Gy35 每每 日日 一一 次次持续时间持续时间总剂量总剂量Fractions方方 案案Bonner et al, ASCO 2004424 名患者参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列2004 ASCO大会已报道了初步试验结果患者入组情况患者入组情况Bonner et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 23: Abstract 5507.研究结果（一） 64%P=0.02 OR=0.5774%0.04Log-rank 检验p值31%37%3* 年无疾病生存率42%46%2 *年无疾病生存率RT+E (N=RT+E) (N=213)RT(N=211)* Kaplan-Meier estimatesJAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,总有效率研究结果（二）研究结果（二）JAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,爱必妥TM联合放疗单纯放疗组局部控制中位时间24.4月14.9月Hazard=0.68,P=0.005随访期为54个月中位总生存期49.0月29.3月Hazard=0.74,P=0.03中位无疾病进展期17.1月12.4月Hazard=0.70,P=0.006联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低26%433*输液反应45疲乏/不适43口腔干燥2530吞咽困难5452粘膜炎/口腔炎34*18皮肤反应3/4 级 3/4 级不良反应 %RT+E (N=208)RT (N=212)* p 0.05, * p 0.001, Fishers exact testBonner et al, ASCO 2004安全性安全性爱必妥不会增加放疗引起的急性副作用l有报道显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似爱必妥的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹Bonner J, et al. N Engl J Med submitted其他研究结果其他研究结果1.0概率0.90.80.70.60.50.40.30.20.1 006121824303642485460时间（月）时间（月）风险比 = 0.62; p=0.13患者患者喉切除喉切除7812RT938爱必妥爱必妥 + RT 爱必妥爱必妥可明显增加保喉率可明显增加保喉率Bonner ,et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23:Abstract No. 5533. Updated information presented at ASCO (poster)爱必妥爱必妥不影响伤口愈合不影响伤口愈合单独放疗组与爱必妥放疗组的关键参数均无明显延长单独放疗组与爱必妥放疗组的关键参数均无明显延长:l术后的平均住院时间 (分别是2.1天和2.8天)l去除颈部引流管平均时间 (分别是3.3天和3.1天)39例患者组行颈淋巴清扫术例患者组行颈淋巴清扫术爱必妥对爱必妥对颈淋巴清扫术颈淋巴清扫术后伤口愈合的影响不大后伤口愈合的影响不大Harari, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;57:S245S246总总 结结n 爱必妥放疗联合疗法可替代单独放疗来治疗中等危度局部晚期SCCHNn 放化疗的毒性反应限制了其在更广泛的局部晚期癌症患者中使用1n 爱必妥放疗给那些不能同时耐受化疗和放疗的高危度局部晚期SCCHNa患者提供了新的选择aStage IIIIV disease, excluding T12 N1 and T3 N01Cooper, et al. New Engl J Med 2004;350:19371944