二甲双胍项目评估报告可编辑范本

项目调研报告项目名称：二甲双胍报告撰写人:何彧评估日期：206年11月15日目 录一、二甲双胍简介1二、国内已上市的二甲双胍制剂2三、申报注册3(一)背景（二)国内二甲双胍制剂申报注册情况四、二甲双胍制剂的相关临床研究五、不同剂型单方制剂的区别9（一)已上市剂型对比9(二)二甲双胍新剂型9六、不同组合复方制剂对比0七、二甲双胍的其他适应症或药理作用：11(一)二甲双胍专家共识中提到的其他作用121、高脂血症122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢综合征134、肿瘤145、预防糖尿病1(二）文献或网络报道的其他作用91、促进青少年身高增加92、抗衰老193、减轻体重204、促进脑细胞生长20八、总体分析21(一）有利因素2(二)不利因素(三)开发建议22九、参考文献:22一、二甲双胍简介1二甲双胍，195年DA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病,204年,欧盟正式批准二甲双胍用于治疗0岁及以上的二型糖尿病患者,尽管近年来有多个新型降糖药物上市，但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物,具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药，无论患者体重超重肥胖或正常，国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物,能有效降低糖尿病前期人群发生二型糖尿病的风险,且具有良好的耐受性和长期的有效性,但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症。二甲双胍具有心血管保护作用,是目前唯一被213ACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括：通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖;通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖;减少小肠内葡萄糖吸收；通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化,减少ATP合成,激活AMPK，促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸氧化,减少脂肪合成，从而减轻胰岛素抵抗;改善胰腺胰岛素敏感性,提高细胞对血糖的应答；升高LP-1水平。表1 共识中对糖尿病外其他疾病获益的推荐:推荐内容推荐等级心血管益处二甲双胍具有明确的心血管保护作用，二甲双胍的治疗可减少新诊断的二型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病发生风险A降糖外益处二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢,改善血脂谱，主要是改善TG、DLC及TC水平，对HD改变不明显C二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病(AF）患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善,但组织学改变不明显C二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的适应证,但可以提高PCS患者的雌二醇水平，改善多毛症,使月经规律，诱导排卵.二甲双胍可作为CS合并型糖尿病/GT患者，生活方式干预（一线治疗）失败或月经不规则且无法应用避孕药(二线治疗）情况下的一种治疗药物C二甲双胍的使用可能与2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关C注：A：强力推荐，证据肯定，能够改善健康结局，利大于弊；C:不作为常规推荐,有证据能够改善健康结局，但无法明确风险获益比二甲双胍医保:二甲双胍片（胶囊）、二甲双胍肠溶片（胶囊)是国家医保甲类品种，二甲双胍缓释片(胶囊)是国家医保乙类品种。复方制剂均未进入国家医保，部分复方是地方医保品种。二甲双胍基药情况:片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊)：0。25g、0。5，进入02版基药目录二、国内已上市的二甲双胍制剂 目前国内已上市的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂及与其他口服降糖药组成的复方制剂，单方制剂包括普通片或胶囊，缓释片或胶囊，肠溶片或胶囊,复方制剂主要有磺脲类+二甲双胍,格列奈类+二甲双胍，噻唑烷二酮类二甲双胍,DPP-4抑制剂+二甲双胍四类,相关产品生产企业数量见下表。表2 国内已上市二甲双胍制剂通用名规格生产企业数量国产单方情况二甲双胍原料药17二甲双胍片.25g90560。8g1二甲双胍胶囊0。5g2二甲双胍缓释片5g025g4二甲双胍缓释胶囊0.254盐酸二甲双胍肠溶片0。258二甲双胍肠溶胶囊0。25g50.5国产复方制剂情况磺脲类+二甲双胍二甲双胍格列本脲胶囊50m/1。25mg17500g/2。5g二甲双胍格列本脲片250g1。25mg355mg2。5g750mg/。mg二甲双胍格列吡嗪片25mg/2。g500mg/2。5mg二甲双胍格列吡嗪胶囊250mg25g3二甲双胍格列齐特片50m/02格列奈类二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片mg/0012g/00mg1噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片15mg/500mg2进口单方情况二甲双胍原料药2二甲双胍片0.5g1二甲双胍缓释片05g进口复方制剂情况噻唑烷二酮类+二甲双胍二甲双胍马来酸罗格列酮片500mg/2m11g/mg1DPP4抑制剂二甲双胍二甲双胍维格列汀片85mg/0mg1000mg/0mg西格列汀二甲双胍片50g500mg10m801格列奈类二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/50mg1g/0mg三、申报注册（一）背景201年11月,CFDA发布第二批过度过重复药品品种目录,其中有二甲双胍口服制剂（也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制剂，http：/ww。sdgo。cnWS01CL007/1092.html)。发布重复药品品种目录是国家食品药品监督管理总局推进药品注册审批制度改革的重要举措,是调整药品审评审批策略的最新成果,对引导社会投资和医药产业结构优化升级具有重要指导意义。下一步,国家食品药品监督管理总局将根据药品注册审批情况，继续完善药品注册信息发布制度,有效引导药物研发的立项和选题，将有限的资源向具有临床价值的创新药和临床急需仿制药的审评审批倾斜,避免大量重复研发和资源浪费.申报二甲双胍单方制剂的品种,其承办日期有在14年11月后的有6个(210年至今有4个，对应3家企业）,这些均未上市.该政策对申报数量未见明显影响。（二)国内二甲双胍制剂申报注册情况国内新适应症申报情况:CD上暂未查到二甲双胍用于糖尿病外的其他疾病的适应症申报。由于二甲双胍制剂申报的信息多，仅查询整理了200年月1日至今(216年11月7日）的申报注册情况.200年以来,二甲双胍制剂申报的适应症均为糖尿病，未见其他适应症;尽管已有大量二甲双胍单方制剂上市，但010年以来仍有新申报的单方制剂获批临床,至今未见其产品上市;201年以来，二甲双胍制剂的申报注册以复方制剂为主,从作用机制上看包括DP抑制剂+二甲双胍、葡萄糖苷酶抑制剂二甲双胍、噻唑烷二酮类+二甲双胍、SG抑制剂+二甲双胍、磺脲类+二甲双胍和格列奈类+二甲双胍等.恩格列净二甲双胍片只有进口申报,没有国内仿制.江苏恒瑞申报1.类新药瑞格列汀二甲双胍片,214年8月完成审评,未获批临床；沈阳药科大学申报.类新药二甲双胍牛磺酸胶囊，012年6月完成审评，未获批临床.日本武田的阿格列汀二甲双胍片于21年2月获批临床，2015年10月完成三期临床,但尚未见申报生产。从复方的组成类别上看DPP4抑制剂+二甲双胍和磺脲类类+二甲双胍的数量较多,从申报企业的数量上看格列奈类+二甲双胍(瑞格列奈+二甲双胍,产品已有进口和国产上市)的数量最多，简单情况见下表,详细情况可点击表头超链接进行查看表 10年至今二甲双胍制剂申报注册情况类别名称国内是否已有产品上市受理号数量申报企业数量审评结论二甲双胍单方制剂二甲双胍硬脂酸镁否21基本都已批准临床控释片否11普通片是106肠溶片44肠溶胶囊43缓释片1613缓释胶囊22肠溶缓释片否3DP抑制剂二甲双胍阿格列汀二甲双胍片否116日本武田已批准临床,并完成三期,其他均为申报临床,均已获批利格列汀二甲双胍片否1勃林格殷格翰生产批件在审评;其他已批临床沙格列汀二甲双胍片否AstrZnecaB生产在审评，其他已批临床维格列汀二甲双胍片是12南京优科生产批件在审评，其他临床已审评完毕,但未见结论西格列汀二甲双胍片是125广东东阳光药业和北京万生药业生产批件已制证完毕,但未见是否批准,其他临床已获批瑞格列汀二甲双胍片否21恒瑞5类新药未获批临床葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍阿卡波糖二甲双胍片否3拜耳已批临床，海正临床未批准，哈尔滨科信必成结论未见噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片是54均为申报临床,均已获批GLT2抑制剂+二甲双胍恩格列净二甲双胍片否1勃林格殷格翰20年获得临床批件，目前验证性临床在审评坎格列净二甲双胍片否621家临床获批,1家临床在审评磺脲类+二甲双胍格列本脲二甲双胍片是11书面发补格列吡嗪二甲双胍片是43均已批准临床格列美脲二甲双胍片否116赛诺菲已批生产，但未见上市,其他已批临床格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片是6033除江苏恒瑞外,基本均获得临床批件二甲双胍牛磺酸胶囊否1沈阳药科大学1。类新药未获批临床四、二甲双胍制剂的相关临床研究 在CDE登记的与二甲双胍相关的临床试验共3个，其中有13个是以二甲双胍或其复方为试验药物,其他23个是以二甲双胍为对照药开展的临床研究。表4 以二甲双胍为试验药物开展的临床研究序号登记号试验状态药物名称试验通俗题目申报单位第一例受试者入组日期试验终止日期对应产品是否已在国内上市二甲双胍单方制剂的临床研究1CR201088已完成盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2051506-是TR010371已完成盐酸二甲双胍缓释片(悦达宁)盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司201-11032015-119是3CTR21402已完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司21080-125否4CR2011607进行中招募完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司20110-未填写否CTR216045进行中尚未招募盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片临床试验研究石药集团欧意药业有限公司016-05-2否6CTR201264进行中尚未招募盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验北京赛诺源制药有限公司未填写未填写否CT20132223进行中招募中盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍肠溶片临床试验研究深圳市中联制药有限公司未填写未填写否二甲双胍复方制剂的临床研究8CT203221已完成利格列汀盐酸二甲双胍复方制剂评价利格列汀复方作为糖尿病初始治疗的有效性和安全性勃林格殷格翰0121012014-0603否9CTR014074已完成Emagliflozin 1. g二甲双胍 85 mg固定剂量复方片Emagliflozi/二甲双胍复方片与单药联合服用的相对生物利用度研究勃林格殷格翰201406042010930否1CT213024已完成SR32ET Tablts阿格列汀和二甲双胍合用对糖尿病患者安全性有效性研究日本武田2013-8-272015否1CTR20132709进行中招募中盐酸二甲双胍格列本脲胃肠复合型胶囊肠复合型胶囊人体生物等效性研究方案北京华安佛医药研究中心有限公司未填写未填写否12TR0311进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否1CR23172进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否五、不同剂型单方制剂的区别（一)已上市单方制剂剂型对比各种剂型制剂的主要区别在于：1、给药后溶出释放行为不同:普通片在胃内崩解释放，肠溶片(胶囊)从胃排空到肠道后崩解释放,缓释片（胶囊）在胃肠道内缓慢地溶出、释放1;2、药代动力学行为不同：普通片在胃内溶出速度较快，肠溶片（胶囊）次之，缓释片（胶囊)最慢,因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、半衰期等参数存在一定差异;3、缓释片（胶囊）或肠溶片(胶囊)相对于普通片而言可减少给药后的胃肠道反应，提高患者的依从性1;4、普通片与食物一起服用,吸收程度会降低，峰浓度下降，达峰时间延迟口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低20%,但吸收程度相似盐酸二甲双胍缓释片同食物一起服用,吸收量大约增加50%，食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影响3。表 5 不同剂型制剂药代动力学参数对比参数普通片缓释片肠溶片生物利用度(%)5-0较普通片相对生物利用度为:114。.1达峰时间(h)23。40.85.1.78峰浓度(g /ml)21.180.3221.57吸收半衰期()0.-2。6消除半衰期（h)。7.55。9.0563.80.9排泄肾肾3肾4日服用最大剂量g2gg4通常日服用次数23次1次3-3次服药时间餐中或餐中即刻随晚餐单次服药餐前4注:普通片的药代动力学参数来源于药品说明书,缓释片和肠溶片源于文献。(二）二甲双胍新剂型二甲双胍本身生物利用度低，半衰期短,普通片需要大剂量反复给药,蓄积可能会引起乳酸中毒。可以提高生物利用度、延长半衰期的剂型有1、滴丸：苯巴比妥滴丸的生物利用度为片剂的36%,说明滴丸剂能提高苯巴比妥的生物利用度372、双层片：王素云等以HPMC作为骨架材料,制备不同释放速度的颗粒,利用双层压片技术将二甲双胍制成双层片,速释层能在1h内完全溶出,迅速达到有效的血药浓度,缓释层能够持续10h以上,兼得速效与长效的双重效果。二甲双胍格列吡嗪双层缓释片,二甲双胍体外释放符合Higuch方程,而格列吡嗪的体外释放符合零级方程38。六、不同组合复方制剂对比1、磺脲类+二甲双胍：二甲双胍可改善胰岛素抵抗,降低肝糖输出，磺脲类药物可促进胰岛素分泌，两类药物联合，作用机制互补,具有更全面针对二型糖尿病病理生理缺陷的特点1。可能也是这一原因,此类组合已上市和申报的数量较多。国内已上市的该类复方有3种组合，对应多家生产企业,该类组合无进口品种。、噻唑烷二酮类+二甲双胍:对于严重胰岛素抵抗，二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物能更好地降低Hb1c,显著改善胰岛功能和胰岛素抵抗,且有剂量依赖性趋势，但不良反应(体重增加、升高DL-C）高于二甲双胍单用;罗格列酮/二甲双胍的复合制剂与单用二甲双胍比较,复合制剂降低HAc和空腹血糖更显著.故在胰岛素抵抗严重，且排除两药的使用禁忌证时,可考虑二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物的治疗方案（级)。国内已上市的该类复方有吡格列酮+二甲双胍和罗格列酮+二甲双胍,对应家国产和家进口。3、格列奈类+二甲双胍：格列奈类药物属于短效促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用具有协同作用在二甲双胍联合磺脲类药物且低血糖发生风险较高时,可考虑选用格列奈类+二甲双胍1。国内已上市的该类复方只有瑞格列奈+二甲双胍，1家进口,家国产。4、葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍：二甲双胍与糖苷酶抑制剂联合,可兼顾空腹血糖和餐后血糖，一项在中国二型糖尿病人群中的对照研究显示,二甲双胍和阿卡波糖联用的降糖效果劣于二甲双胍和磺脲类联用，这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合用药有可能增加胃肠不适1拜耳申请的阿卡波糖二甲双胍片于013年2月获批临床，在CDE上未查到其临床研究的登记信息，至今未见申请上市浙江海正205年申请阿卡波糖二甲双胍片临床研究未获批准.国内无该类复方上市。5、DPP-4抑制剂+二甲双胍:二甲双胍联合DPP4抑制剂在降低空腹血糖、HbA1c、体重的幅度均强于两药单用,但是对心血管危险因素、低血糖、胃肠道作用无统计学意义。二甲双胍联合DP4抑制剂的疗效与二甲双胍联合磺脲类药物的降糖疗效相当,但体重增加和低血糖发生的风险低于二甲双胍联合磺脲类药物。由于P抑制剂上市时间较短，关于二甲双胍和PP4抑制剂的联合用药的疗效和安全性，还需要更多的研究验证1.目前国内上市和在研以DP-4抑制剂为基础的复方制剂,共有种组合，其中6种是DPP4抑制剂二甲双胍，6种中2种已上市(进口),分别为二甲双胍维格列汀片和西格列汀二甲双胍片。4种在研的分别为阿格列汀二甲双胍片、利格列汀二甲双胍片、瑞格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍缓释片。非二甲双胍的组合为依帕列净利格列汀片,恩格列净利格列汀片,西格列汀辛伐他汀片，目前国内均未上市。、SGLT2+二甲双胍:一项Me分析结果显示,SGLT2抑制剂联合二甲双胍组较单用二甲双胍组能更有效地改善糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平,减轻体重，降低收缩压水平、舒张压水平;增加了发生生殖系统感染的风险,但在发生低血糖的风险、泌尿系统感染的风险、常见不良反应的风险及至少发生一次严重不良事件的风险方面差异无统计学意义。说明SLT-抑制剂联合二甲双胍是一种安全且有效的治疗二型糖尿病的降糖方法,但上述结论尚有待开展更多大样本、高质量的研究予以证实8。经查询，国内已上市的和申报的SGT2复方制剂都是加的二甲双胍.七、二甲双胍的其他适应症或药理作用:关于二甲双胍,网络报道了很多降糖外的其他作用,现将这些作用整理如下：（一）二甲双胍专家共识中提到的其他作用1、高脂血症有利观点：（1）国外多项研究显示，二甲双胍可显著降低二型糖尿病患者TG、LDL及水平,对HDLC改变不明显1。()二甲双胍可降低TC、LL、TG及体重，升高HDLC.肥胖组患者在使用二甲双胍后，T、LDLC的降低幅度与非肥胖组相比,无统计学差异(P0。5)，但T的降低有统计学差异（0.5)9。不利观点:(1)二甲双胍专家共识中推荐等级为C级（2)以上国外几项研究中病例数不多，4项研究中涉及的病例数最多196例，最少2例。国内相关的研究质量更低。()二甲双胍对照辛伐他汀联合二甲双胍治疗二型糖尿病高脂血症的研究,两组在降血脂方面,差异有统计学意义（P0.)10。二甲双胍在高脂血症方面,只有一定的改善作用,而无治疗作用。、非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病是一组与胰岛素抵抗和肥胖有关的，以肝细胞内脂质过度沉积为主要表现在综合征。近20年亚洲国家非酒精性脂肪性肝病增长迅速且呈低龄化发病趋势，上海、广州和香港等发达地区成人的发病率在%左右.有利观点:(1)共识中:二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善，但组织学改变不明显()200年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中指出：合并肥胖的非酒精性脂肪性肝患者如果改变生活方式612个月体质量未能降低5以上,建议慎重选用二甲双胍、西布曲明、奥利司他等药物进行二级干预(证据等级1：非随机对照试验，-2:分组或病例对照分析研究);除非存在明显的肝损伤，肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况,非酒精性脂肪性肝病患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮)以及他汀类药物,以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。(推荐等级级:专家、权威的意见和经验,流行病学描述)11。不利观点:(1）二甲双胍专家共识中推荐等级为级(2）目前尚未有大型的随机对照临床试验能说明二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病有效。（3）一项荟萃分析结果显示:二甲双胍联合饮食控制对非酒精性脂肪性肝病患者肝脏组织学的改善作用并不优于单纯饮食控制，并不能明显降低肝脏炎症评分和肝脏纤维化评分12。（4）204 WGO 全球指南:患有非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝病危险因素的患者,应先进行饮食和运动治疗,可给这些患者添加维生素E或己酮可可碱,只有经改变生活方式12个月后体重减少仍未达51的患者,才考虑实验性治疗,治疗药物有胰岛素抵抗药物，如二甲双胍、噻唑烷二酮类、抗氧化剂、抗纤维化药物和己酮可可碱，这种治疗是实验性治疗，因为他们的使用并没有双盲对照试验的充分数据支持1。二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病患者，只有一定的改善作用，作用有限,且缺乏随机对照临床研究证据。、多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征(PC)是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病，以慢性无排卵（排卵功能紊乱或丧失)和高雄激素血症(妇女体内男性激素产生过剩)为特征,主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮，是最常见的女性内分泌疾病有利观点:（1）二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征(PCOS）的适应证，但可以提高PCO患者的雌二醇水平，改善多毛症，使月经规律，诱导排卵。二甲双胍可作为CO合并型糖尿病/IT患者，生活方式干预(一线治疗）失败或月经不规则且无法应用避孕药（二线治疗)情况下的一种治疗药物不利观点：（1）二甲双胍专家共识中推荐等级为C级(2）二甲双胍可调整多囊卵巢综合征患者的月经周期，促进排卵,提高妊娠率,并改善脂质代谢,降低患者超促排卵过度刺激及妊娠糖尿病的发生，但其长期疗效、个体剂量和可能的不良影响尚待研究14。(3）二甲双胍治疗多囊卵巢综合症的常用剂量为0。5g或.8,其不良反应主要为胃肠道反应，发生率为52%，大约有5的患者不能耐受。此外二甲双胍用于多囊卵巢综合症仍需大量随机对照的临床研究来证实5。（4)二甲双胍在治疗多囊卵巢综合征的过程中可起到一定作用,且由于已应用多年,不良反应小,无致畸作用,但就目前的研究结果很难对二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的效果做出定论,因为多数研究为观察性、无对照和短期的结果，缺乏设计科学合理的随机对照临床试验16.（5）多囊卵巢综合症女性应用二甲双胍可以降低空腹血糖水平,但并不能显著改善体质量指数(BMI)或腰臀比。在诱导排卵方面,两项随机对照实验表明二甲双胍的效果不如单用氯米芬,而且联合应用氯米芬和二甲双胍并不能获得更高的活产率，也不会降低流产率。不过对于BI5kg2以及有氯米芬抵抗的患者，联合使用二甲双胍有助于改善治疗结局。而对于噻唑烷二酮类药物也并无证据表明其作用优于二甲双胍。因此胰岛素增敏剂不是多囊卵巢综合症促排卵治疗的首选，仅适用于有糖耐量异常的患者。二甲双胍属于类药物，对于妊娠期是否继续应用应根据患者的具体情况慎重决定17。二甲双胍用于多囊卵巢综合征不是首选方案，使用过程中应慎重选择。、肿瘤二甲双胍的使用可能与2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关：推荐等级二甲双胍在降低肿瘤风险方面的研究较多,肿瘤类型也多种多样,主要包括:肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等。二甲双胍与肺癌:oto等的一项纳入了2个随机对中试验、个队列研究、组病例对照,共20192例病例的ea分析认为服用二甲双胍的患者发生肺癌的风险明显低于未服用二甲双胍的患者18。Iliopouos等研究二甲双胍可体提高化疗药物的效果,将肺腺癌549细胞移植到裸鼠身上,对比单用阿霉素与阿霉素联合二甲双胍治疗后肿瘤体积。发现联合二甲双胍组肿瘤体积减小更明显,消退更快;在试验终点，单用组观察到肿瘤复发，联合组肿瘤无复发18李丹明等回顾性分析同步放化疗的97例病理确诊的小细胞肺癌患者,依据病史分为无糖尿病组、糖尿病未用二甲双胍组和糖尿病二甲双胍组,结果显示二甲双胍的使用与行同步放化疗的伴有糖尿病小细胞肺癌患者的局部复发率、总生存率、远处转移率和无进展生存率没有关系19。kda的一项回顾性队列研究结果显示,虽然二甲双胍的使用与肺癌风险无关，然而我们的研究结果表明,肺癌风险的差异可能是由吸烟史不同造成的，二甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险,增加吸烟者的风险。不过还需要额外的大型的、设计科学的研究，以阐明二甲双胍是否可用于预防肺癌或其他癌症，特别是在特定的亚群如吸烟者中2.一项eta分析显示，二甲双胍能显著降低小细胞肺癌的全因死亡率,而对非小细胞肺癌和混合型肺癌的死亡率无显著影响。根据种族进行的亚组分析显示在亚洲人群中二甲双胍显著降低肺癌的全因死亡率,而在非亚洲人群未观察到二者存显著相关。表明二甲双胍可显著改善小细胞肺癌患者的预后,而对非小细胞肺癌的预后无显著改善1.小结：二甲双胍可降低糖尿病患非吸烟患者患肺癌的风险,其他结论要么相互矛盾、要么是动物试验,仍缺乏科学的随机对照临床试验来证明二甲双胍与肺癌的预防、治疗和预后的相关性研究。二甲双胍和前列腺癌Prestn等研究发现二型糖尿病患者中，二甲双胍组较未用药组前列腺癌发病风险明显降低，且二甲双胍降低前列腺癌的发病风险与用药时间长短相关。用药时间超过6年的患者发病风险明显降低，但用药时间少于等于6年的患者两组间无明显差异。可能与其抑制前列腺细胞的生长和增殖有关22。二甲双胍与乳腺癌e等的研究共入组临床分期在二期及以上的HR2乳腺癌患者183例，其中糖尿病154例，结果显示,服用二甲双胍的患者有更长的生存时间和较低的乳腺癌相关死亡率。Byrta等对接受辅助化疗的三阴性乳腺癌患者共1448例进行随访，中位随访期62个月,与二甲双胍组比较,服用其他降糖药的糖尿病乳腺癌患者和非糖尿病乳腺癌患者，有更高的远处转移风险，但无统计学意义;生存分析显示3组患者在5年无转移生存、无复发生存和总生存上差异无统计学意义23.ralerspng等回顾性分析了2592例乳腺癌(其中糖尿病157例)新辅助化疗后肿瘤缓解情况，结果显示服用二甲双胍的患者新辅助化疗效果最好,肿瘤病理完全缓解率达4%，无糖尿病乳腺癌患者完全缓解率为1%,使用其他降糖药的患者完全缓解率为8%3。dmer等的研究发现，长期应用二甲双胍治疗(5年)的女性二型糖尿病患者与从未用过二甲双胍治疗的女性患者相比，乳腺癌的发生风险降低56,但在服用其他降糖药物或是短期应用二甲双胍的患者中未观察到此保护作用24。二甲双胍与结直肠癌urrie等对289例糖尿病患者进行了回顾性队列研究,结果显示用胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者实体组织肿瘤(乳腺癌,结、直肠癌，胰腺癌或前列腺癌)的发生风险增加，而单独或联用二甲双胍治疗的糖尿病患者胰腺癌或结肠癌的发病风险降低，乳腺癌或前列腺癌的罹患风险无明显改变4.一项二甲双胍联合Folfo6治疗结直肠癌合并二型糖尿病的临床研究显示,二甲双胍能提高治疗的总有效率、年生存率，差异有统计学意义5。回顾性分析糖尿病同时合并原发性结直肠癌患者140例，依据其应用二甲双胍与否分为二甲双胍组和对照组，结果期结直肠癌生存10年以上人数二甲双胍组(39。02%）和对照组(5.38)的比较，差异具有统计学意义(P0.05）,生存期二甲双胍组（10。34.34）年和对照组(8.464.06)年的比较,差异具有统计学意义（0。05)；期结直肠癌生存年以下人数二甲双胍组(9。29）和对照组(718）的比较,差异具有统计学意义(P0.5）,生存50年人数二甲双胍组(9.29%）和对照组(15。63%）比较，差异具有统计学意义(P0.05)，二甲双胍组(7.245。90)年生存期与对照组(5.374。5)年比较，差异无统计学意义（P0.0)6。Lee等的研究发现,患有结直肠癌的糖尿病患者,在结肠癌术后口服二甲双胍与其他降糖方案比,总的死亡率及结直肠癌相关的死亡率均显著降低；二型糖尿病患者结直肠癌发病率是非糖尿病患者的2倍，而口服二甲双胍的糖尿病患者结直肠癌的发病率与非糖尿病患者相近27。二甲双胍和胰腺癌Sadeh等对362例合并胰腺癌的糖尿病患者进行了回顾性研究,结果显示,使用二甲双胍可提高患者2年生存率及中位生存时间，二者有显著性差异(P。01),且在单变量模型中，使用二甲双胍患者的死亡风险降低2%28。i 等进行的对胰腺癌和糖尿病关系的病例对照研究中，比较了各种治疗糖尿病药物对胰腺癌的影响,包括胰岛素、磺脲类、二甲双胍和噻唑烷二酮类,结果发现，与正常人相比,糖尿病患者中胰腺癌的风险是正常人的2.7倍,糖尿病患者中,以不使用药物作为参照,磺脲类药物和噻唑烷二酮类不增加胰腺癌的风险，二甲双胍能明显降低胰腺癌风险，二甲双胍联合磺脲类或噻唑烷二酮类则无降低胰腺癌风险作用29。二甲双胍抗肿瘤作用机制抑制肿瘤细胞增殖和相关信号通路：()激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK)信号通路:体外试验表明，二甲双胍通过激活AMPK信号通路可以抑制乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌细胞的增殖,还可客服乳腺癌对原癌基因人类表皮生长因子受体抑制剂(抗肿瘤药）的耐受性30。（2）抑制胰岛素样生长因子信号通路：二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，通过降低胰岛素和胰岛素结合蛋白来间接降低胰岛素样生长因子水平，从而逆转高胰岛素血症，此外还可以通过抑制素受体底物-1的酪氨酸激酶和干扰胰岛素IG受体和蛋白受体信号系统之间的连接来下调IGF蛋白介导的信号通路3。（3)mTOR信号通路:研究发现，多数肿瘤患者体内的mTOR表达增强，功能亢进,多数研究认为由于二甲双胍对胰岛素样生长因子受体的负性调节作用,间接抑制了mTOR的表达,从而发挥了其抗肿瘤作用31()HER介导的信号通路：ER-2在超过大约20%的乳腺癌中过度表达,是肿瘤细胞增殖的主要驱动因子,二甲双胍通过抑制mTR降低HER2蛋白在乳腺癌细胞中的表达31。抑制肿瘤新生血管生成和炎症效应:体外试验证明,二甲双胍可能通过下调mOR信号通路来抑制调节器如HIF1、NF-等，从而抑制肿瘤血管生长和炎症反应,此外,也有研究报道过相反的结论,在乳腺癌细胞株的裸鼠模型中,二甲双胍可以诱导新生血管的表达,促进肿瘤生长。但由于这项研究采用了雌激素受体这一比较特殊的细胞株型,且用于小鼠模型的二甲双胍剂量为临床推荐使用剂量的40倍，所以结果具有争议3.导致细胞周期停滞、细胞凋亡和p53表达：细胞周期停滞是二甲双胍抗肿瘤的潜在机制，通过减少细胞周期D1蛋白的表达抑制肿瘤细胞的增殖，并且这种抑制作用呈剂量依赖性31。二甲双胍与化疗敏感性：体外试验证实联合应用二甲双胍和化疗药物可以抑制各种表型的乳腺癌细胞增殖；动物试验中，二甲双胍与化疗药物阿霉素联用可以达到非常显著的杀灭肿瘤干细胞的作用，且比单用化疗药物更加有效.杀灭肿瘤干细胞：体外试验中经流式细胞术分选证实，二甲双胍对四种乳腺癌细胞株形成的干细胞均具有选择性杀灭作用,动物试验也证实，乳腺癌移植瘤小鼠模型经二甲双胍处理后干细胞含量显著减少，与化疗药物联用时可以抑制肿瘤生长，延缓肿瘤发生1.二甲双胍的抗肿瘤研究目前处于实验室细胞、动物模型及流行病学研究阶段，并没有进入临床试验阶段,已有多项注册的前瞻性临床试验正在进行（但均为完成，国外研究,如果不是突破性的结果可能会看不到结果）,研究以乳腺癌居多。目前已有的一些研究虽然提示二甲双胍能够降低糖尿病肿瘤患者和肿瘤相关疾病是死亡率,但这些研究均为设未治疗组做对照，所以不能确定二甲双胍控制了糖尿病的病情而使肿瘤发生好转,还是二甲双胍可以直接作用于肿瘤3。5、预防糖尿病二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物.有利观点：美国糖尿病预防计划(DPP） 显示二甲双胍干预治疗 年可使糖尿病的发生率降低 31% ,且在中年腹型肥胖的患者中干预效果最佳(级) .印度糖尿病预防计划(IP） 研究显示二甲双胍单独或与强化生活方式干预联合应用均能降低发生糖尿病的危险（级) .2012 年 IDF全球 型糖尿病指南推荐，预防糖尿病最好起始选择生活方式干预，对于空腹血糖受损（ IG） 、年龄 6岁的肥胖人群,可给予二甲双胍干预。DPP随访显示生活方式干预和二甲双胍治疗组与安慰剂组相比，10 年内糖尿病的发生率分别降低了 和18 （级）1。不利观点:对于二型糖尿病的药物干预预防，中国糖尿病防治指南不推荐使用药物干预的手段预防糖尿病3。 (二）文献或网络报道的其他作用1、促进青少年身高增加没有检索到有相关文献报道、抗衰老有利观点:(1)二甲双胍能促进秀丽隐杆线虫(一种研究衰老进程的理想模型）虫体的长期强壮和长寿33。（）二甲双胍可以延缓转基因小鼠和大鼠的衰老并延长寿命,它可以通过激活腺苷酸化蛋白激酶、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其下游相关分子发挥其抗衰老作用3.（3）生物谷信息：FDA已经批准二甲双胍在2016年冬天进行临床试验，计划招募000位70-80岁受试者,以研究二甲双胍是否能够抗衰老，试验可能需要5-年。但在A官网或CTom上没有查询到相关信息.不利观点(1)受试动物仅有啮齿动物和线虫,并未在人体有研究3（2)在oe上检索到2项关于二甲双胍抗衰老的研究,其中1项尚未开始,项为抗衰老机制的研究，但未显示结果。3、减轻体重二甲双胍对于二型糖尿病患者体重的影响是正面的，单药治疗不增加体重,与其他药物联用时可减轻其他药物对体重的不良影响.对于肥胖糖尿病前期患者:DP研究显示，干预组、安慰组和二甲双胍组在随访2.8年后,患者体重分别下降6,0.1和2。1kg(.0），其他一些较小规模的研究也得到类似结论34。二甲双胍对于肥胖成人：一项选入324名腹型肥胖患者的研究中,随访1年,二甲双胍与安慰剂组体重分别下降2g和0。8kg（00)。目前的证据还不足以推荐二甲双胍用于非糖尿病肥胖患者的减重治疗3。二甲双胍对于肥胖儿童和青少年:二甲双胍在用于减轻肥胖儿童和青少年胰岛素抵抗和体重方面是有前途的,但目前的研究尚缺乏科学性。二甲双胍对于多囊卵巢综合征患者:尚不能证实二甲双胍对该类患者的减轻体重作用，目前仍以生活方式干预为其减轻体重的主要方法4。二甲双胍对于使用精神药物所致的体重增加:对成年精神分裂症患者使用二甲双胍辅助治疗可能对治疗由氯氮平引起的体重增加和 MI指数上升是有效的。然而,有关该治疗安全性的证据质量很低，现有研究的随访时间比较短,有一半的研究并没有对结果的进行盲法评估。我们需要进行更大样本量的研究,控制安慰剂效应并随访患者至少4周，且对一系列相关结果要进行盲法评估（体重、BMI 指数、血脂、胰岛素抵抗等)，从而来证实这些结果35.4、促进脑细胞生长合并有二型糖尿病和阿尔茨海默症的患者,使用二甲双胍较不使用二甲双胍的化妆认知功能降低的速度更快,一项流行病学研究表明，二甲双胍和磺脲类药物能够使糖尿病患者发生阿尔茨海默症的风险降低38%,然而英国的一项包含了7086例阿尔茨海默症患者和相同例数的非痴呆患者,表明二甲双胍增加二型糖尿病患者发生阿尔茨海默症的风险6。八、总体分析（一)有利因素1、 安全性高：二甲双胍已临床应用多年，有良好的安全性和耐受性2、 二甲双胍已进入国家医保和基药目录3、 受上市时间或专利保护因素等影响,DP4抑制剂+二甲双胍和SLT-2抑制剂二甲双胍目前处于研发阶段,这类复方制剂时目前糖尿病复方制剂研发的重点4、 糖尿病复方制剂以二甲双胍+其他降糖药物为主5、 二甲双胍治疗糖尿病处于一线治疗地位(二)不利因素1、 国内已有大量二甲双胍单片制剂和磺脲类+二甲双胍复方制剂上市2、 二甲双胍口服制剂在20年CA发布的过度重复药品品种目录中3、 国内自主研发的两个1。5类复方瑞格列汀二甲双胍片和二甲双胍牛磺酸胶囊临床均未批准4、 从目前申报情况看，市场竞争激烈5、 二甲双胍一些新适应症的研究基本都是回顾性队列研究、细胞或动物试验,没有随机、对照临床研究，治疗效果存在争议,尤其是研究最多的肿瘤治疗方面。6、 二甲双胍对于高脂血症,有一定的改善作用，但无治疗作用7、 二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病的治疗是实验性治疗，它的使用并没有双盲对照试验的充分数据支持，并且分析显示，对肝脏组织学的改善作用并不优于单纯饮食控制8、 二甲双胍用于多囊卵巢综合征不是首选方案，仅适用于有糖耐量异常的患者。9、 二甲双胍抗肿瘤：流行病学研究提示，二甲双胍能降低二型糖尿病患者的肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤的发病率,但也有的研究提示:二甲双胍对小细胞肺癌的预后没有影响；二甲双胍会增加吸烟患者罹患肺癌的风险;二甲双胍对小细胞肺癌和混合型肺癌的死亡率无显著影响;与服用其他药物和非糖尿病患者相比，二甲双胍对三阴性乳腺癌的远处转移风险、5年无转移生存、无复发生存和总生存上，无统计学差异；二甲双胍对乳腺癌或前列腺癌的罹患风险无明显改变。暂时未查到结果结论矛盾的原因,文献中提到,可能是与二甲双胍的使用时间长短有关,但查询了这些反面文献的原文，发现其用药时间也有在56年以上的10、 二甲双胍预防糖尿病：预防糖尿病或延缓糖尿病发生,但中国糖尿病防治指南不推荐使用药物干预的手段预防糖尿病11、 目前查到的资料,二甲双胍促进脑细胞生长的作用是相互矛盾的(三)开发建议1、 二甲双胍的新剂型研究,目前的缓释制剂已基本解决了二甲双胍半衰期短、生物利用度低的问题，如果是针对这两个问题，那么可以选择双层片或滴丸，或者是对缓释制剂的处方进行改进进而达到更好的效果,但需继续查询大量文献进行论证其可行性2、 如果是开发复方制剂,可以排除的组合为葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍,宜选择作用机制互补的磺脲类，或DP-4抑制剂和LT2抑制剂类,磺脲类的组合是指南和共识中推荐的,DDP4抑制剂和SGLT2抑制剂类由于上市时间较短，指南中没有多做介绍,仍需继续查询文献来进行验证确认3、 综合肿瘤发病率和二甲双胍的作用,建议在对肿瘤的研究方面可以选择:乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌（有先后顺序),但也应先查询大量文献,目前在此评估报告中查阅文献的数量远远不够九、参考文献:1母义明,纪立农, 宁光，等二甲双胍临床应用专家共识J 中华糖尿病杂志, 24， 2(8)：12。2 盐酸二甲双胍片说明书:上海市北杰集团关东药业有限公司3 盐酸二甲双胍缓释片说明书：正大天晴药业集团股份有限公司4盐酸二甲双胍肠溶片说明书:国家药监局公布第七批化学药品说明书林巧明，吴晖南。盐酸二甲双胍片不同规格与剂型选用现状/医药导报编委会成立大会暨209年度全国医药学术交流会. 009。6廉江平,张鹏, 李小川，等。盐酸二甲双胍缓释片的药代动力学及相对生物利用度研究J. 西北药学杂志，2007，22():329-332。7 赵春丽, 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