药品生产中系统管理构建 质量管理系统

质量管理系统质量管理系统1、概述 1.1 质量管理主要任务和权限 1.2 组织机构 1.3 建立基准工艺规程的内容 1.4 质量管理基本原则2、质量管理活动的类型 2.1 质量管理计划2.2 原料、标签和标示物及其它包装材料厂家的质量审计2.3 厂房、设备与产品的验证2.4 取样计划2.5 原料包装材料检验与评价2.6 中间控制2.7 成品取样、检验与评价2.8 留样与稳定性试验2.9 用户意见处理和退货2.10 自检2.11 质量统计3、质量管理流程图和应用软件相互关系图4、原料质量和成品质量控制流程图和追溯系统5、实验室管理 5.1 实验室的建筑 5.2 人员 5.3 软件系统 5.4 分析仪器、设备 5.5 试剂和标准品 5.6 实验室动物1、概述1.1 质量管理主要任务和权限： 质量管理系统是对确定和达到质量所必须的全部职能和活动的管理。它包括有关质量政策的制定、质量水平或目标的确定；以及在企业内部和外部有关产品、过程或服务方面的质量保证和质量控制的组织和措施。 主要任务和权限： 负责物料检验规格准备和管理制度的制订和修改，并报请有关管理部门审核批准；1.1.2.2 制订物料的检验项目和详细操作规程；1.1.2.3 负责对物料的取样、检验、留样、出具检验报告书；1.1.2.4 有决定原料、中间产品投料及成品出库的权限；1.1.2.5 有决定内、外包装物料、标签、使用说明书等的使用权限；1.1.2.6 有处理退回的药品及不合格产品的权限；1.1.2.7 负责制订物料的取样、留样制度、物料贮存期及药品失效期； 负责原料、中间产品及成品的质量稳定性评价，为确定原料的贮存期、药品换效期或质量负责期提供数据；1.1.2.9 评定原料、中间产品及成品的贮存条件；0 负责对检验的设备、仪器、试剂、试液、标准品（或参考品）、标准溶液、培养基、实验动物等制订管理办法；1.1.2.11 负责厂房的尘埃数和活微生物的监测以及各种生产用水的质量监测；1.1.2.12 负责制订质量检验人员、专职或兼职的质量检验人员的职责，并保证其工作的正常进行；1.1.2.13 负责质量检验人员、专职和兼职的质量检查人员的专业培训，参与药品生产企业对各类人员的规范和药品质量意识的培训和教育工作；1.1.2.14 质量管理部门应定期向卫生行政部门汇报药品的质量情况，并接受药品检验部门的业务指导。1.2 组织机构： 药品生产企业应设立独立的质量管理部门，直属企业领导人领导。其在组织上的地位与生产部门平行。1.3 建立基准工艺规程的内容： 基准工艺规程其作用在于保证商业化生产的批与批之间，尽可能地与原设计吻合。一般来说，基准工艺规程包括下列内容：（每个品种一份） 药品一般名称及商品名 承认及批准生产的年、月、日； 用法及用量、作用或效果以及使用上的注意点； 成品质量标准及检验方法； 生产方法及作业顺序（包括工序检查）； 半成品质量标准及检验方法； 成品容器质量标准及检验方法； 标示物及其包装材料的质量规格及检验方法； 成品及半成品的保养条件。1.4 质量管理基本原则： 质量必须建立在产品中： 影响质量的真正因素，并不在检验。但影响质量好坏的真正原因。主要在于设计的制造，其中设计质量先天性的，它决定质量的等级或要求；而制造则是实现设计质量，是一种符合性质量。 质量管理活动必须是有计划、整体的相互协调的： 生产和管理作业专业分工越细，对协调的要求就越高。“协调”是高级生产管理组织水平上的一项重要管理工作的标志。在质量管理活动中，如果没有相互之间良好的、主动的协调，质量问题就无法解决。 质量管理活动的目的在于防止事故：要贯彻预防的原则，重要的是要实行对生产过程的控制。而是将过程控制和最终检查相结合。对尚未和正在生产的药品强调预防；而对已经生产出来的药品则强调最终检查。二者是相辅相成的，二者结合，才能有效地防止事故。 质量管理活动必须贯穿整个生产过程，一得到符合规定质量的产品，并重视各个环节的配合和信息反馈。 药品的生产全过程包括原料、包装材料的采购、接受、留检、评价、生产、包装、成品留检、成品评价和销售等，必须在上述的每一个环节把好质量关。同时还必须重视辅助生产过程的质量管理工作，如工程维修等方面的质量，因为这些产品质量不好常常由这些辅助部门的问题所造成。 在药品生产过程中可以反映出研究过程中的质量问题，药品使用过程中又可以反映出研究开发过程的质量问题，及时地将这些信息反馈到有关部门，是执行药品生产管理规范的重要方面，是不断提高药品质量、促进药品质量良好循环不可缺少的条件。2、质量管理活动的类型：质量管理活动有二种类型：技术性质管理活动：即与标签和标示物、包装材料、原料、中间体和成品等五种变量的有关质量管理工作。管理性质管理活动：即与工程、维修、生产和质量管理有关系的质量管理工作。具体讲有下列内容：2.1 质量管理计划： 质量管理计划规则起始于企业的质量政策（附件2），从而指定出响应的计划，达到预定的质量水平所必须开展的质量活动；确定组织机构人员、职责范围、培训情况、所需要的设施、设备和预算情况等。2.2 原料、标签及标示物及其它包装材料厂家的质量审计： 审计始一定的标准和既定程序所开展的正式而有次序的检查或审查（见SOPQC132）质量审计可达到以下目的： 了解供应厂家的基本情况； 掌握所提供物料的情况； 创造相互协调、相互理解的合作气氛，有助于对方理解、谅解的基础上遵循。 审计的关键在于正确把握质量影响大的因素，而不是机械地要求所有的地方达到高质量标准。2.3 厂房、设备于产品验证： 因为产生质量问题的隐患往往在生产操作使用的设备、厂房及设施中。今后几是改造厂房或设备更新、移动等必须附图及情况说明，同时须经质量管理部审查并批准这类改造建议是十分必要的。2.4 取样计划： 目的是要用尽可能少的样品获得尽可能多的信息。 取样中最主要的影响因素是样品的代表性和所取样品数。 了解物料的背景知识是十分重要的。当然我们不可能找出所有可能存在的缺陷以及可能受到的各种污染。但只有知道了供应厂家的可信度，物料在运输过程中受污染的程序，生产方法等才能制定出正确的取样计划。2.5 原料、包装材料取样、检验与评价： 按取样计划规定，照取样指令执行，一保证样品的代表性、均一性。 取样时应做外观检查，对所观察到的异常情况，如装样容器、物料标记和物料本身的情况均应予以书面记录。 检验是由实验室完成，其目的在于证明物料达到了预定的质量规格要求（往往权限对包装材料样品作几何检验和物理检验）。2.6 中间控制，此项工作往往由车间与质量管理部门共同完成。 原辅料评价一般由质量管理部门专门评价人员按照（附件3）所规定的档案资料审查而作结论。如片剂生产中间控制示意图（附件4）。 中间控制工作大致可分为二类： 管理性中间控制：如配料的复合，包装清场检查等。 检查性中间控制：如颗粒水分、系度的测定，片子的硬度、厚度、脆碎度、崩解度、片重差异、平均片重等的测定。 将结果或执行情况一部分记录在批生产记录上，一部分则记录在单独的批中间控制记录上，当生产结束后，将记录汇总至质量管理部，成为批档的一部分，作为批评的依据之一。 2.7 成品的取样、检验与评价： 成品取样一般来说要在生产开始、中间和结束阶段分别取样，并单独或混合后送检。成品的检验比较近似于原料的检验，而有别于标签和标示物、包装材料的检验。需进行相应的物理、化学、微生物或生物检测以保证其符合法定、内控或说明书的要求。即便成品检验合格也不能被批准合格，按GMP的规定要对产品的全面情况进行评价，以决定产品质量是否合格或不合格。为了评价必须对该批有关的所有资料予以汇总进行检查，以便发现存在的缺陷（附件3）。如果所有技术档案的所有结果均与有关书面规程、指令和内控制质量标准吻合的话，达到了“规范”要求，便可批准合格。2.8 留样与稳定性试验： 应对所有原料、成品和部分包装材料留样。留样样品数量至少应为做完全化学分析所需用量的2倍。留样样品应在规定条件下置专门的留样样品室内保存。留样时间可以是所有成品全部销售后二年或有效期一年。 必须设计制定并实际执行稳定性计划，一般讲已存一年的老产品检验一次。可采用方法连续5年，此为药品最长的有效期。确定有效期的前提是所有结果约是满意的。 如果产品处方或容器胶塞等系统改变等的话，一般还是采用原有效期。但是要做加速性试验，来确定其稳定性。2.9 用户意见处理和退货： 用户意见是用户或药品销售单位对产品不满意的表示。 用户意见处理常常是质量管理部门的职能之一。必须安排一位称职人员来评价及调查此事。用户意见处理一般性过程如下：对收到的用户意见进行登记，以某种方式（ 、电传、电报、信件等）与申诉人联系，记录调查结果，如有必要采取适当措施。退货说明企业的质量管理职能扩展到了市场。无论如何应尽量避免退货。因为退就意味着企业信誉及经济上的损失。如果一旦确定完全有必要的话，应立即执行。因为任何拖延意味着使企业蒙受更大损失。2.10 自检： 自检是对生产、工程和维修及质量管理功能的正式而有次序的检查或审查。其目的主要在于保证这三方面的工作既符合企业内部要求又能遵循药品生产管理规范的规定。自检可使硬件系统处于良好的工作状态，并能保证软件系统完好性和准确性。（参见SOPQC-130） 自检报告企业主管人员发现问题并采取措施提供了直接第一手资料。2.11 质量系统： 质量系统是质量管理部门主要职能之一，具体负责所有技术标准和管理标准的管理，即整理、分发、保存、更新和修改（附件5）。 所有的技术标准和管理标准均应不断修改、更新，主要由下列原因之一而导致的： 法定标准的更动，如药典、部颁标准的更新、改版； 分析方法或方法手段的进步； 供应厂家或企业标准的提高，如引入高速、高效化的设备质量要求提高： 企业组织机构的变更； 药品生产管理规范的更新； 厂房、设备、设施的更动。 质量系统必须保证企业所有的各种规范、指令和标准是书面的，经批准的，而且是有效的，所有更新的技术标准和管理标准，在发出新版本的同时应该收回旧版本，以免在实际执行中造成差错。 标准原件分发应用复印件，最好采用彩色纸张区别开来，一方面防止混淆，另一方面便于引起重视。3、质量管理流程图和应用软件相互关系用：3.1 质量管理系统是对生产全过程进行质量管理，现将其质量管理活动的例子以流程图形式表达出来（附件6）。3.2 应用GMP管理软件，其实质意义不是孤立的而是相互联系、相互配合而为质量管理系统的基础，现将其相应关系以图表示（附件7）。4、原料质量和成品质量控制流程图及追溯系统： 质量管理系统的开展主要是依据文件系统（附件5）和软件相互关系（附件7），为了进一步阐述文件之间的流程关系，现举例如下：4.1 原料质量控制流程图（附件8）；4.2 成品质量流程图（附件9）；4.3 三联环式的追溯系统（附件10）。5、实验室管理： 药品分析实验室是这里管理部门的主要组成部分，通常由二个检验单元所组成：即理化分析实验室和微生物实验室。前者对所收到的原料、包装材料、中间体和成品进行理化鉴别、含量测定和其它检验以保证它们符合法定要求或企业内部的质量标准。后者则通过一系列试验以解原料、包装材料、中间体和成品微生物污染情况，以某些产品还要专门的无菌检验以及生产环境的微生物状况检查。5.1 实验室建筑： 按照规范要求，实验室与生产区完全分开，并满足下列要求： 实验室应有足够的场所以满足各项实验的需要。最好有下列一些具有物理分隔区域或场所： 送检样品的接收与贮存区； 试剂、标准品的接受与贮存区； 清洁洗涤区； 一般分析实验区； 无菌操作区及无菌消毒区； 数据处理、资料储存区； 办公室； 人员用室，如更衣室等。5.1.2 实验室周期应无明显污染源。 应有足够的照明、良好的通风。 提供良好的各种环境，保持实验室清洁、整齐。 应协调事故照明和火灾报警装置。5.2 人员： 凡参与负责做分析试验的人员，均应接受过专业的教育和一定的经验，以便任其工作。所谓胜任就是指不需要其他人的指导就能独立地按收面分析方法或指令工作。 应配备一定数量的人员，保证他们在规定时间内（分析周期内）不过于匆忙地进行分析实验，从而有利于保证数据的准确和可靠。 分析实验室的所有人员均应熟悉并遵循实验室安全规范。5.3 软件系统： 可分为以下二类： 管理性部分：目的在于使实验室处于良好的组织管理之中： 组织机构； 实验室操作的通用规程；有关法规：GMP于GLP；安全规程；仪器管理系统；资料存档；培训大纲。5.3.2 技术性部分： 质量规格； 分析方法； 分析记录； 分析报告和分析证书； 取样计划与指令； 标准品； 仪器验证报告维修记录。 书面的分析方法在格式上应当标准化，为防止混淆，必须使用代号。所有软件档案必须妥善的加以保管，并设专人负责。5.4 分析仪器、设备： 所有仪器、设备应安排完好，经过验证，并定期校正，及时维修，以保证仪器始终处于理想工作状态。 实验室仪器应有一份校正和再验证时间，并注明实施负责人和实施时间。5.5 试剂和标准品：均应明显地贴以标签，填写有关文字内容，如有必要，还需注明安全性，有效期等内容。5.6 实验室动物：动物一般认为是产品的污染源，尽可能将动物区与产区完全物理分离，所有设施包括给排水、空调和其它系统应是单独的，按十万级洁净生产区要求进行管理，同时还要限制人员进入。 动物要达到规定的实验标准，而且还应保存每一动物档案，以方便使用与追踪。质量管理部组织机构 附件1质量管理人员培训计量验证计划批准结论菌种验证报告产品验证性能确认菌种运行确认安装确认质量文件档案管理标准操作程序批包装记录菌种批生产记录工艺规程不合格产品处理批质量评价及产品放行菌种包装管理质量方针制定在线控制菌种取样及留样管理用户投诉供应商审计和自检成品、原辅料检验仪器分析中药材检验包装材料检验试剂、玻璃仪器保管产品稳定性实 验菌种管理菌种效价测定环境监测无菌检查微生物检查其它药理实验异常毒性实验热源实验动物饲养及检疫动物中心验证计量软件管理质量控制化学检验微生物室质量保证质量检验质量管理部附件2公司质量政策 公司总经理部已正式制定了下列有关质量水平的质量政策和质量目标，它适用于公司所有职能部门。1、由于质量政策的论述： 公司应当建设成为符合世界卫生组织（WTO）规定的药品生产管理规范（GMP）标准的现代化工厂。公司应当以高的质量标准和进德的销售作为自己的雄心和目标。有关药政管理文件及世界卫生组织的“药品生产质量管理规范（GMP）”是制定质量政策的基本出发点。2、关于质量目标的论述： 根据质量政策确定如下质量目标： 销售的产品必须与供临床试验的产品具有同样的临床效果。 管理制度和技术、手段能保证检查出不符合质量的批号，以确保投放市场产品的安全性。3、质量政策的贯彻和质量目标的实现： 质量政策的贯彻和质量目标的实现要求全公司各部门理解“质量保证是全公司的事”，各部门必须自觉贯彻执行质量政策。4、设计质量： 一个产品的设计质量，用原料、包装材料和产品的质量标准（规格）以及详细叙述的工艺来确定的。为保证临床试验用的产品与投放市场产品疗效的一致性，工艺和检测方法都必须详细规定。5、质量一致性 常规生产产品的质量应符合质量标准。此外，生产和质量管理活动以世界卫生组织的要求及卫生部颁发的“药品生产管理规范”规定的要求作为起点。 出口产品的生产必须始终符合进口该产品国家的标准。实际意义 本公司的质量政策在实际上系指下列各项：1、公司就质量保证有一书面的组织机构与职责范围；2、公司有种书面规程、以协调影响质量的各项活动；3、各级人员应是素质好、称职的、应通过培训提高他们的能力。4、每一产品均应有工艺规程系统、由产品的基本档案和批档案组成。基本档案用规定原料、包装材料、生产方法、检验方法和成品标准的形式规定了产品的设计质量。批档案包括产品生产和质量控制的指令和记录。5、新产品的投产须符合已审批的书面规程。6、在原料和包装材料厂家认可以前，应当进行调查，确保他们是否能达到质量要求。进厂原辅料、包装材料应当进行检验，以保证符合质量要求。7、成品取样、检验和批准合格的规定必须能有把握地检出不合格质量标准或没按GMP要求生产批号的产品并保证不合格的产品不出厂。8、个别情况下，与相应质量标准有偏差批号的产品仍可“准予不合格”，前提是该产品批号的安全性与药效必须合格，且符合注册标准的要求，应有书面的规程来规定如何处置这一类批号的产品。9、所有新的生产工艺、设施和试验方法或工艺验证方法的修订，设施的改造均需经过验证，方可交付常规生产使用。10、通过质量管理部门及有关部门的代表，例：生产车间，维修部实施的自检来控制质量政策的执行状况。11、用户投诉必须充分调查，并尽早作出答复。应及时采取必要的纠正措施。12、投放市场的产品如发现不合格，应当撤回。如果一批产品很可能伤害用户，则必须有效地采取紧急的撤回的措施。13、合理使用经费：使“技措费用”、“质量管理费用”、“失误费用”三者比例适当，以此控制质量成本。年 月总经理：档案的组成 附件3批评价报告(对批生产质量控制的综合性报告)成品库卡 (销售记录)体验证书偏差调查报告环境及界质检测报告 (空气、表面、设备淋洗水、冷却水)批化验报告(化学检验)批检验报告(热原、内原素、无菌、灭菌的带菌量及耐热性等)批在线/中间控制记录(瓶子洁净度、药液澄明度、包装完好性、清场结果等)批生产记录(包括校验核对记录)配料单/核料单成品批档案原料库卡(配料记录)化验证书(发仓库、采购各一份)批检验报告(热原、卫生等检查)批化验报告(化学检验)供货单位品质证书(化验报告成品出厂报告)收料/取样单(收料单检查验收报告、取样检查情况及数量)原料批档案批档案无菌灌装产品需检查空气尘粒表面微生物状况及人员卫生等。附件4片剂生产中间控制示意图 外包装压 片铝塑包装整 粒最终混合烘 干投 料制湿粉配 料原 料包装材料 车间执行 QC/工段长 卫生及设备检查 复核投料检查核料做水分检查及粒度检查烘房卫生 复核操作员自检 复核投料检查 复核（水泡眼）清场 清场检查检验密封实验清场装量 清场、外观抽样检查附件5药品生产管理的文件系统产品工艺规程文件系统标准记录（凭证）管理标准监测、维修、校验记录质量管理记录生产管理记录工作标准卫生管理生产管理质量标准（原辅料、半成品、技术标准中间体、包装材料、成品等）其它（验证操作规程等）物料管理（原辅料、半成品、中间体、包装材料、成品等）生产工序管理（包括无菌、特殊药品生产工序等）设备、器具管理人员作业管理（包括人员培训管理）厂房、设备、设施卫生管理操作人员卫生管理取样管理（原辅料、半成品、质量管理中间体、包装材料、成品等）质量检验结果评价办法验证工作基本程序验证管理复验证管理岗位责任制岗位操作法其它标准操作程序，即SOP（如设备校验、清洗、人员更衣，环境检测等）物料管理记录批生产记录（包括岗位操作记录等）批包装记录批质量管理记录（包括留样观察记录等）其他记录（质量申诉、退货记录、稳定性试验记录、规范自检记录等）厂房设备（包括仪器、仪表等）设施销售记录验证记录质量流程图附件6生产活动质量管理活动的例子物料采购*供货商检查*收料检查收 料*取样*贴签留 验*检验*合格/不合格批准合格/不合格*贴签*配料检查*卫生检查*投料检查生 产*中间控制*卫生清洁程序*收率计算*清场*所用物料的定性、定量检查包 装*包装检查*卫生清洁程序*收率计算留检库存*检验*批号检查*质量评价*合格/不合格批准成品库存*贴签*发运检查销售至市场*售后产品检验*用户意见核对退货处理附件7工 艺 规 程标准操作规程 产品标准物 料管 理系 统 管理标准 作业标准验 证 维 修系 统 系 统 保证系统 原料质量控制流程图 附件8品质证书+放料/取样单取样指令放料/取样单留样样品批准使用留样留样样品送审批准合格标签化验证书品质证书化验证书标签及化验证书样品+批化验记录样品+批化验记录批化验记录批检验记录标签室留样室入库评价化验分送样取样待检收料微生物室物料管理部计划+采购+仓库档案室化验室质量保证室取样组仓 库供货单位 附件9投诉处理用户中间控制记录+批记录+偏差报告增补样品待检标签批准使用法定样品化验证书调查指令中间控制环境控制化验证书批化验记录批检验记录微生物室物料管理合格标签+化验证书样品+批化验记录留样样品+批化验记录留样室批档案档案室化学室质 量 保 证 室仓 库生产车间附件10三联环式的追溯系统配料/核料单（2）原料库卡（1）成品库卡（3）本公司成品批号原料批号+本公司成品批号成品名称配料日期配料量某批批成品所用各种原料的批号各种原料的数量客户名称发货日期发货量 生产及质量控制历史的可追溯性以批档案为基础，然而，原料库卡、配料/核料单及成品库卡使文件的可追溯性扩大了供货单位及用户。