甲型H1N1流感流行病学及应对策略研究进展

甲型H1N1流感流行病学及应对策略研究进展甲型H1N1流感流行病学及应对策略研究进展论文要2009年3月墨西哥与美国先后发生甲型 H1N1流感，并在很短时 间内席卷全球，引起了全球性的大流行，给全球的防控带来巨大的挑战。作者从甲 型H1N1流感的流行病学综述了目前全球甲型 H1N1流感的流行态势,并阐述了其 防控策略和措施，提出了下一步防控的关注点，以便更好地防控未来的甲型H1N1 流感的大流行。关键词甲型H1N1流感；流行病学；防控策略2009年3月墨西哥暴发“人感染猪流感”疫情，在随后的2个月时间内，随着 对其流行病学和病原学特征的深入了解以及疫情的迅速蔓延，世界卫生组织(WHO) 使用“A(H1N1)ffl流感”代替“猪流感” 一词，并于6月11日正式将甲型H1N1 流感警戒级别升至流感大流行警戒级别最高级 (6级)，我国于4月30日宣布将其 纳入中华人民共和国传染病防治法规定的乙类传染病，并按甲类传染病的预防、控制措施及中华人民共和国国境卫生检疫法规定的检疫传染病进行管理。7月10日，卫生部将甲型H1N1流感由甲类传染病的预防、控制措施调整为乙类 传染病管理，并将检疫传染病调整为监测传染病。作者就目前全球的甲型H1N1流感的流行特征和应对策略作一综述。1 病原学甲型H1N1流感病毒与季节性H1N1流感分类、理化特性和结构相似，但其具备 猪、禽、人3种宿主流感病毒特征，并具有很强的基因重配能力1。其HA蛋白 由HA1(326aa)和HA2(223aa)两部分组成，二者由一个碱性氨基酸 R连接，裂解位 点aa序列为IQSRJ G,与高致病性禽流感病毒多碱基裂解位点相比，是典型的低 致病性流感病毒特征之一 2。在糖基化方面，新甲型H1N1(2009)病毒的HA蛋 白保留了古典猪H1的特点，与人季节性流感N1相比，分离株在糖基化方面与禽流 感病毒更接近。非结构蛋白NS1同样只有219aa,失去了 PL基序，具有典型的猪 流感病毒特征。截止2009年11月份,WHO1为目前虽有甲型H1N1流感病毒变异报道，但仍属偶发和自发现象，变异病毒并未在人群中广泛传播，尚未造成感染人 数的突增或者重症和死亡病例的增加。2 流行病学特征2.1 流行概况自2009年6月北半球进入夏季以来,甲型H1N18K感第1波对全球的袭击逐步 减缓，但从10月份以来，随着北半球冬季的来临，全球甲型H1N1流感疫情整体呈 逐步上升态势，初现第2波现象。南半球流行高峰相对趋于平缓，但北半球的北 美、欧洲及除东南亚以外的亚太地区甲型 H1N1流感疫情不断加剧，甲型流感活跃 程度在北半球一些地区初步显现达到顶峰迹象。北半球温带地区的流感传播情况 复杂多变：如在北美地区，美国近期报告的流感样症状病例的人数呈急剧上升趋 势,流感活动强度超过了以往季节性流感的同期水平 ，加拿大、欧洲、中亚地区的 流感活动强度总体上保持在较低水平,日本流感活动强度稳步上升，已超过往 年季节性流感的强度，南亚和东南亚的大部分国家以及中南美洲国家流感传播程 度报告不一。目前认为罹患重症或者致死的最高风险人群有3类:孕妇,特别在妊娠晚期者发生重症的危险性是一般人群的 4-5倍3;年龄在两岁以下的儿童；罹患慢性肺 部疾病者，包括哮喘。澳大利亚、新英格兰、北美的研究结果显示3:少数民族和土著人群等弱势群体发生重症的危险性高于一般人群。虽然目前对肥胖的确切作用知之甚少，但相当一部分重症和死亡病例都存在肥胖现象，特别是病态肥胖， 而过去发生的大流行或者季节性流感都没有将肥胖看作一种独立危险因素。无心脏病史的高血压和高脂血症患者罹患重症的风险，不同国家分析的结论差异较大 3。目前中国内地甲型H1N1流感病毒传播速度加快，疫情波及范围越来越广，发 病数出现快速增长趋势，重症和死亡病例数不断增加。截止到11月15日，我国内 地31个省市自治区累计报告69 160例甲型H1N1流感确诊病例，已治愈53 612 例，死亡53例，部分地区已经进入流感高发期。监测结果表明，我国目前病毒尚未 发生变异，但近80%勺流感病伤J为甲型H1N1感患者。2.2流行过程2.2.1传染源在本次流感流行之前的一些研究表明：猪流感病毒未发生人际间的广泛传播 4-5,而本次流行的流感病毒尽管来源于猪，但主要在人群中传播，主要传染源 为甲型H1N1流感病人和无症状感染者。目前虽然在猪、火鸡及一些宠物中检测 出甲型H1N1流感病毒，但这些都是零星发生，人类还没有来源于这些动物或其相 应制品的感染病例报道，不足以证明动物为传染源。目前研究认为：甲型H1N1流 感流行期间平均每代病例之间的时间(generation time) 间隔为2.53.0 d,平均 潜伏期为1.52.0 d,类似于之前的流感病毒株3。若病例发病7 d后仍有发热 症状，表示仍具有传染性6。2.2.2 传播途径甲型H1N1B染者的呼吸道分泌物中有 H1N1M感病毒，通过感染者咳嗽或打喷 嚏等方式实现传播；除了呼吸道分泌物，接触其它某些体液(例如，腹泻的排泄物) 也可能感染H1N1通过对美国与墨西哥的甲型 H1N1流感病人的病毒分析发现其 基因几乎相同，支持甲型H1N1流感人际间相互传染的结论。有研究者7研究认 为通过飞沫将病毒传播给他人是暴发的主要传播途径，未发现经空气传播的证 据。全球统计数据结果显示，甲型H1N1流感病毒感染的繁殖力(repeodcutive time,R0)为1.11.8,学校等集体场所此值更高一点3。香港、意大利、日本、 墨西哥、美国、英国流感样病例分析结果显示，在住户和其它密闭环境中的甲型 H1N1流感续发率(secondary attack rate)为7%13%8-9,据美国报道当学校发 生甲型H1N1流感暴发疫情时，其续发率高于此值。土著人群的续发率高于其它人 群10。2.2.3 易感人群人群普遍易感，是否感染主要取决于接触机会和防护措施。根据世界卫生组织 在美国和欧洲地区统计的数据显示，青少年和年轻成年人是发病率较高的群体 11-12。加拿大数据分析显示，年龄小于20岁者超过50%13。而老年人群受 影响较少原因可能一是因为不同年代出生人群血清对H1N1流感中和抗体阳性率不同,Hancock等14研究发现，1980年后出生有4%勺人群甲型H1N1中和抗体滴 度40,而1950年前出生有34%勺人群甲型H1N1中和抗体滴度80;二是因为 老年人群和社会接触较少，而学生及青年群体则是社会活跃人群，集体学习、生活 较多，导致疫情容易传播13。2.2.4 住院率、死亡率和病死率研究3认为，年龄小于5岁儿童的甲型H1N1流感的住院率是其它年龄组的 23倍，甲型H1N1流感的住院率范围为从日本的 2.9/10万（病毒集中散发在夏季） 到阿根廷24.5/10万（病毒集中散发在冬季）；南半球目前虽已经历流行高峰，但 在冬季仍然具有相似的住院率，范围在10/10万24.5/10万，远高于同期病毒传 播活动强度较低的北半球，在巴西，部分的热带和亚热带地区报告住院率最低为 8.8/10万；住院病人中需要重症监护的比例为 10%39%15在气候比较温和的 南半球，死亡率为1.8/10万14.6/10万，由于不同国家死亡病例报道的准确程度 存在差异，这个数值可能被低估，不同年龄组死亡率最高的则是5060岁。20世 纪3次流感大流行和季节性流感经历表明，患有潜在疾病、儿童和老年人群中病 死率较高，本次甲型H1N1流感死亡病例中怀孕和患有代谢异常疾病是导致死亡 的两大非常重要的危险因素16。目前，世界各国甲型H1N1流感平均病死率约为 1.24%,我国病死率约为0.065%,约为世界平均水平的1/20。3 防控策略与措施3.1 防控策略世界卫生组织等国际组织根据疫情发展，不断调整流感警告级别和防控策略， 指导全球各国开展防控工作,4月27日和4月29日,WHO!续两次将流感大流行 警告级别分别提高至4级和5级;6月11日,WHO等警告级别升至最高级别6级， 宣布全球进入流感大流行阶段，疫情严重程度属于中等。同时建议各国从流感流 行的准备阶段进入应对阶段，从对输入性病例的“围堵”转向对病人的诊断与治 疗。随着疫情发展，世界卫生组织警告须防控甲型 H1N1流感第2波疫情，做好流 动人口、学校、托儿机构和社区甲型 H1N1流感预防控制工作，采取各种措施克 服“防范疲劳”，应对可能到来的秋冬大流行。近期，随着北半球流感流行季节的 到来，全球更加关注高危人群和重症病例的防治17,同时随着各国甲型H1N1流 感疫苗上市，应不断加大疫苗的研发和接种力度。由于此次甲型H1N1流感大流行起源于北美，流行前期我国采取的防控措施主 要以防控“境外输入性病例”为主，以延缓甲型H1N1流感发生本土流行的时间。 随着我国境内本土感染病例所占的比例不断增大，病例数量急骤增多，提出坚持“外堵输入，内防扩散”的策略。目前，在本土病例占绝对优势情况下，我国的防治策略主要是：加强暴发疫情的管理、重症病例的救治以及重点人群的疫苗优先 接种。3.2 防控措施流感大流行的干预措施可分为药物性和非药物性干预措施。药物性干预措施 包括疫苗和抗病毒药物，特异性高，干预效果好，但数量有限，覆盖面小，特别是 对于资源匮乏的国家，实现难度大；非药物性干预措施包括隔离、检疫、社会隔离、 旅行措施、健康教育等，特异性和干预效果相对较弱，但易于实现，覆盖面广，也是 阻止疫情蔓延的有效途径。3.2.1 药物干预措施3.2.1.1 甲型H1N1流感疫苗 甲型H1N1流感发生后有研究14表明：人群普遍缺乏对甲型H1N1流感的免疫力，尤其是青少年和儿童等高发人群，几乎没有 免疫力，近年来生产的季节性流感疫苗对甲型 H1N1流感几乎没有交叉保护。为此 WHOR极推动甲型H1N1流感疫苗的研制，世界很多国家制定了本国相应的疫苗研 发计划18。2009年7月20日中国国家食品药品监督管理局（SFDA）对10家具 有季节性流感疫苗生产资质的企业，批准进行甲型H1N1流感疫苗的研制和临床 试验。朱凤才等19的临床试验表明，我国甲型H1N1流感疫苗具有较好的安全性 和免疫原性，达到或超过欧盟和美国相关标准。由于目前疫苗产量有限，无法实现 广覆盖的接种目标，不同国家也制定优先接种人群20,截止至2009年11月19 日，全球大约有40个国家开展了甲型H1N1M感疫苗的人群接种工作，其中中国和 澳大利亚是最早开展人群接种的国家。鉴于1976年“猪流感”疫苗在人群中接种后发生格林巴利综合征风险大大增加的教训 21,甲型H1N1流感疫苗上市后 发生格林巴利综合征等罕见不良反应的监测尤为重要。3.2.1.2 季节性流感疫苗 季节性流感疫苗包括H1N1 H3N2 B型3种流感亚型毒株成分。接种季节性流感疫苗可有效降低季节性流感病毒在人群间的传播水 平,减少其与甲型H1N1流感病毒在人体内重配的概率，延缓潜在的毒力更强的新 型重配流感病毒的出现。同时在季节性流感高峰来临之际接种季节性流感疫苗,减少季节性流感发病，可为甲型H1N1流感防控争取更多的人力和物力。3.2.1.3 抗病毒药物 抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦和扎那米 韦）和离子通道抑制剂（金刚乙胺和金刚烷胺）两类。WHOF 2009年11月16日公 布，在全球的甲型流感耐药性持续监测结果显示，多个国家发现对奥司他韦有耐 药现象，但这些都是个案。美国对486株甲型H1N1流感病毒进行了离子通道抑制 剂耐药性检测，100%耐药。M2蛋白是烷胺类药物作用的靶蛋白，具跨膜区5个氨 基酸的改变可以使病毒产生对金刚烷胺类药物的抗性 ，新甲型H1N1病毒自产生 之日起就具备对金刚烷胺类药物的抗性。因此，目前抗甲型H1N1流感的首选药物 为奥司他韦（达菲），病人应在3 d以内用此药效果最佳。为防止对抗甲型H1N1流感药物产生抗药性，不主张人群大规模使用抗甲型 H1N1流感药物，药物预防只针对甲型H1N1流感密切接触者。随着疫情的不断扩 大，美国等国对密切接触者和轻型病人不主张抗甲型H1N1流感药物。其他药物如中药、抗生素等可根据患者病情配合使用以增强患者抵抗力，防治合并感染。